非特异性间质性肺炎伴机化性肺炎重叠的病理异质性定量分析揭示临床预后差异

本研究针对非特异性间质性肺炎(NSIP)与机化性肺炎(OP)重叠(NSIP/OP overlap)的病理异质性问题，通过手术肺活检(SLB)和定量聚类分析，发现两个病理亚群：以纤维化为主的Cluster 1和炎症为主的Cluster 2。Cluster 2患者表现为更严重的肺功能下降、缺氧及进展性肺纤维化(PPF)，提示早期病理评估对个体化治疗至关重要。该成果为NSIP/OP overlap的精准分型及预后预测提供了新依据。

　　

非特异性间质性肺炎(NSIP)与机化性肺炎(OP)的重叠模式(NSIP/OP overlap)是结缔组织病(CTD)相关间质性肺疾病(ILD)的常见表现，但其病理异质性与临床预后的关系长期未被阐明。现有分类体系将NSIP/OP overlap归为"不可分类型ILD"，导致临床管理缺乏针对性。更棘手的是，尽管部分患者对免疫治疗反应良好，另一些却会进展为致命性肺纤维化，但缺乏早期预测指标。这一困境促使横滨市立大学附属医院等机构的研究团队开展了一项突破性研究，通过定量病理分析揭示了NSIP/OP overlap的生物学本质，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队采用多学科协作模式，对38例经手术肺活检(SLB)确诊的NSIP/OP overlap患者进行回顾性分析。关键技术包括：1) 基于13项病理特征的定量评分系统；2) 主成分分析(PCA)与K-means算法进行无监督聚类；3) 深度学习辅助的HRCT定量分析；4) 长达3年的肺功能随访。所有病例均经包括呼吸科医师、放射科医师和病理科医师的多学科讨论(MDD)确认诊断。

患者特征
队列中31.6%为抗氨酰tRNA合成酶抗体(anti-ARS)阳性临床无肌病性ILD，21.1%确诊皮肌炎/多肌炎(DM/PM)。基线HRCT显示97.4%病例存在支气管血管周围分布异常影，94.7%伴牵拉性支气管扩张，但无一例出现蜂窝肺。

病理聚类发现
PCA分析将患者分为两个特征性亚群：

• Cluster 1(52.6%)：以纤维化改变伴轻度炎症为特征
• Cluster 2(47.4%)：表现为显著炎症浸润伴纤维化
  关键区分指标包括机化肺炎(OP)程度(P<0.001)和间质细胞浸润强度(P<0.001)，其中Cluster 2的肺泡上皮损伤、淋巴滤泡形成及胸膜受累更显著。

临床差异
Cluster 2呈现更差的肺功能指标：

• 预测用力肺活量(%FVC)：71.3±13.7 vs 87.0±16.4(P<0.001)
• 动脉血氧分压(Pa_O2)：75.7 vs 81.7 mmHg(P=0.04)
  同时伴随更高水平的血清KL-6(2101 vs 1109 U/mL)和血沉(ESR 38 vs 24 mm/h)。定量CT显示Cluster 2下叶实变范围更大(4.66% vs 2.46%)。

治疗响应与预后
尽管两组初始治疗策略相似(52.6%接受甲强龙冲击治疗)，Cluster 2的进展性肺纤维化(PPF)发生率显著更高(75% vs 40%)。随访HRCT显示Cluster 2的实变虽在1年内消退，但牵拉性支气管扩张持续恶化。值得注意的是，Cluster 2患者%FVC呈现"改善-再恶化"的双相变化模式，提示炎症控制后仍存在不可逆纤维化进展。

预测模型
ROC曲线分析确定Cluster 2的早期识别指标：

• %FVC≤87.6%(AUC 0.77)
• 下叶实变≥2.62%(AUC 0.67)
• ESR≥42 mm/h(AUC 0.68)

二次活检验证
一例Cluster 2患者在3年随访时接受经支气管冷冻活检(TBLC)，病理显示炎症消退但胶原沉积加剧，印证了"炎症-纤维化"转化过程。

这项研究首次系统揭示了NSIP/OP overlap的病理异质性与其临床行为的关联。其重要意义体现在三方面：首先，提出将NSIP/OP overlap细分为"炎症主导型"和"纤维化主导型"的实用分类框架；其次，确立%FVC、Pa_O2和下叶实变范围作为预后预测的客观指标；最后，为临床决策提供关键启示——对炎症主导型患者需警惕PPF风险，应考虑早期联合抗纤维化治疗。研究同时凸显了病理再评估的价值，推荐对进展病例采用TBLC等微创技术重新评估病理模式。

该成果为ILD精准医疗树立了新范式，未来需通过多中心研究验证分型标准的普适性，并探索生物制剂(如利妥昔单抗)在炎症主导型患者中的治疗价值。随着对NSIP/OP overlap生物学本质认识的深化，个体化治疗策略有望显著改善这类疑难患者的长期预后。