IHL-675 A（大麻二酚与羟氯喹固定剂量组合）在健康志愿者中的药代动力学与耐受性：一项开放标签I期对照临床试验

本研究针对免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）治疗需求，由Incannex Healthcare团队开展IHL-675 A（CBD+HCQ固定组合）的I期临床试验。通过对比Epidiolex?和Plaquenil?参考药物，证实该组合剂型具有良好耐受性，CBD生物利用度提升50%（Cmax），HCQ暴露量降低15%（AUC0-last），为类风湿性关节炎等炎症疾病提供新型联合治疗方案。

　　

免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）如类风湿性关节炎（RA）全球发病率持续上升，1990-2019年间RA新发病例占IMIDs总量的1.59%。现有治疗药物羟氯喹（HCQ）虽被批准用于RA，但存在起效慢、长期使用视网膜毒性等问题；而大麻二酚（CBD）虽在临床前研究中显示抗炎潜力，但缺乏针对RA的临床验证。两者分别通过不同机制发挥作用：HCQ通过干扰抗原呈递和Toll样受体信号，CBD则通过 cannabinoid受体等多靶点途径。Incannex Healthcare Pty Ltd的研究团队假设这两种药物的协同作用可能产生更优的抗炎效果，为此开发了采用UniGel^TM技术的固定剂量组合IHL-675 A（每粒含75mg CBD+100mg HCQ），并在《Scientific Reports》发表了这项开创性研究。

研究采用开放标签、随机对照设计，主要技术方法包括：1）36名健康志愿者（12人/组）平行对照试验设计；2）通过HPLC-MS/MS检测血浆中CBD、HCQ及其代谢物浓度；3）非房室模型计算药代动力学参数；4）采用ANOVA分析对数转换后的暴露参数；5）全程心电监护和标准化安全性评估。所有操作符合澳大利亚TGA临床研究规范。

基线特征
研究纳入36名18-65岁健康志愿者，三组基线特征均衡（平均BMI 24.57-25.44 kg/m²）。值得注意的是，女性在Plaquenil^?和Epidiolex^?组占比更高（58.3%-66.7%），但未影响结果可比性。

安全性与耐受性
IHL-675 A表现出与单药相似的安全性特征：66.7%受试者报告治疗期不良事件（TEAE），主要为轻度头痛（16.7%）和腹痛（16.7%）。与Epidiolex^?组相比，IHL-675 A组未出现嗜睡（somnolence）这一CBD典型副作用。特别重要的是，尽管HCQ存在潜在心脏毒性风险，但24小时心电监护未发现QTcF间期>450 ms的临床异常，支持该组合在短期使用的安全性。

药代动力学特征
CBD在IHL-675 A中显示出独特的吸收动力学：

• C_max较Epidiolex^?提升50%（207.04 vs 131.89 ng/mL）
• AUC_0-inf增加10%（841.0 vs 725.8 h*ng/mL）
• 代谢物7-OH-CBD的暴露量增加135%（AUC_0-last 386.0 vs 243.8 h*ng/mL）

相反，HCQ在组合剂型中呈现：

• 延迟吸收（T_max 6h vs 2.75h）
• AUC_0-last降低15%（2389.4 vs 2665.6 h*ng/mL）
• 半衰期估算受限（仅5/12例可计算t_1/2）

讨论与结论
该研究首次证实了CBD与HCQ固定组合的临床可行性。IHL-675 A独特的剂型设计（HCQ片剂包裹于CBD软胶囊）产生了有趣的药代动力学变化：CBD更快的初始吸收可能有利于快速缓解炎症症状，而HCQ的缓释特性与其长期调节免疫的作用特点相符。虽然90%置信区间超出生物等效性标准（80-125%），但差异无统计学意义（p>0.05）。

研究局限性包括平行设计（因HCQ长达22.4天的半衰期无法采用交叉设计）、小样本量以及健康志愿者与RA患者的潜在代谢差异。然而，这些发现为后续II期临床研究奠定了重要基础：1）验证了UniGel^TM技术实现多药组合的可行性；2）表明CBD可能通过提高HCQ治疗窗增强RA疗效；3）为开发其他抗炎药物组合提供了技术范式。

这项由George Williams Mbogo等学者完成的研究，标志着炎症性疾病治疗领域向多靶点协同治疗迈出了关键一步。未来需要在RA患者中进一步验证这种组合的临床优势，特别是评估CBD能否抵消HCQ的视网膜毒性等长期副作用，从而为IMIDs患者提供更安全有效的治疗选择。