淀粉样蛋白负担之外：突触标志物与阿尔茨海默病高危人群认知衰退的关联研究

为解决阿尔茨海默病（AD）临床前阶段认知衰退的异质性问题，威斯康星大学团队通过分析434名高危人群的脑脊液（CSF）生物标志物，发现突触功能蛋白（如SNAP-25/NPTX2比值）比传统淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白更能解释认知衰退差异。研究表明，神经元Pentraxin 2（NPTX2）可能与认知韧性相关，而突触功能障碍标志物可为AD诊断和分期提供新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）的病理机制一直是神经科学领域的核心难题。尽管淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结被公认为AD的核心生物标志物，但临床观察发现，相同淀粉样负担的患者认知衰退速度差异显著，暗示其他因素可能参与调控这一过程。突触功能障碍作为神经退行性疾病的早期事件，其生物标志物的研究或能填补这一认知空白。

威斯康星大学麦迪逊分校的Elizabeth M. Planalp团队联合瑞典哥德堡大学等机构，在《Scientific Reports》发表了一项针对AD高危人群的纵向队列研究。团队利用威斯康星州阿尔茨海默病预防登记（WRAP）和研究中心（WADRC）的434名参与者数据，通过脑脊液检测分析了Aβ₄₂、磷酸化tau（p-tau₁₈₁）、神经丝轻链（NfL）及突触蛋白（神经颗粒素Ng、突触体相关蛋白SNAP-25、神经元Pentraxin 2/NPTX2）的关联性，并采用临床前AD认知复合量表（PACC）评估认知轨迹。

关键技术包括：1）基于p-tau₁₈₁/Aβ₄₂比值的淀粉样阳性（Aβ+）分类；2）脑脊液多重免疫检测（Roche NeuroToolKit）；3）线性混合效应模型分析生物标志物与认知衰退的交互作用。

研究结果
样本特征
Aβ+个体占30.7%，年龄更大且更易出现轻度认知障碍（MCI）。脑脊液中NfL、Ng、SNAP-25在Aβ+组显著升高，而NPTX2与淀粉样状态无关。

生物标志物相关性
p-tau₁₈₁/Aβ₄₂比值与突触标志物（如SNAP-25/NPTX2）强相关（ρ=0.507），提示突触失调可能放大AD病理效应。

认知衰退模型
SNAP-25/NPTX2比值模型对认知衰退的解释力最强（△AICc=-52.8），优于传统Aβ或NfL模型。值得注意的是，高NPTX2水平者即使Aβ+仍表现出缓慢认知衰退，暗示其或为保护性因子。

讨论与意义
该研究首次在高危人群中系统比较了突触标志物与AD核心生物标志物的预测效能。SNAP-25/NPTX2比值作为突触失衡的放大镜，其诊断价值可能超越单一标志物。NPTX2的独特模式——独立于淀粉样病理却与认知韧性相关，为AD治疗提供了新思路：保护突触功能或能延缓临床衰退。

局限性在于样本以白人为主，且缺乏纵向生物标志物数据。未来研究可结合血浆p-tau₂₁₇等新兴标志物，进一步验证突触蛋白在AD异质性中的作用机制。这项研究为修订AD诊断框架提供了关键证据，突显了超越Aβ/tau的“突触视角”在精准医学中的潜力。