白细胞介素-6诱导的hsa-miR-21-5p通过调控多效性因子加剧类风湿关节炎滑膜成纤维细胞病理机制

本研究揭示了类风湿关节炎(RA)中滑膜成纤维细胞(FLS)的关键调控机制。研究人员通过小RNA测序发现IL-6/STAT3通路激活的hsa-miR-21-5p可促进FLS增殖（通过抑制PDCD4）、上调促炎因子SEMA5A并下调骨保护素(OPG)，为RA的靶向治疗提供了新思路。

　　

类风湿关节炎(RA)是一种以关节滑膜增生和骨破坏为特征的自身免疫性疾病，其中滑膜成纤维细胞(FLS)的异常活化被认为是推动疾病进展的"关键引擎"。这些细胞不仅分泌大量促炎因子如IL-6，还能通过改变微小RNA(microRNA)表达谱重塑局部微环境。然而，目前对FLS中microRNA的系统性研究仍存在空白，特别是炎症刺激下哪些microRNA起主导作用尚不明确。

为解决这一科学问题，广岛大学医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们通过高通量测序技术首次绘制了RA患者FLS的microRNA表达图谱，并发现hsa-miR-21-5p在IL-6刺激下显著上调。更重要的是，该microRNA能同时调控细胞增殖、炎症反应和骨代谢三大病理环节，为开发多靶点干预策略提供了理论依据。

研究主要采用四种关键技术：1）小RNA测序分析RA-FLS中297种成熟microRNA的表达谱；2）通过RT-qPCR验证IL-6对hsa-miR-21-5p的诱导作用；3）利用RNA-seq筛选miR-21-5p的靶基因；4）采用免疫组化比较RA与骨关节炎(OA)患者滑膜组织中关键蛋白的表达差异。所有实验均使用来自患者的原代FLS和MH7A细胞系。

研究结果

FLS中microRNA的分布特征
通过高通量测序发现，在检测到的297种成熟microRNA中，内含子来源的microRNA占比最高（45.5%）。

这一发现为理解FLS的基因调控网络提供了新视角。

炎症因子诱导的microRNA变化
IL-6/sIL-6R能特异性上调hsa-miR-21-5p和hsa-miR-27b-3p表达，而TNF-α、IL-1β等其他细胞因子无此效应。

值得注意的是，这些microRNA的变化独立于其宿主基因VMP1的表达。

hsa-miR-21-5p的调控机制
RA滑膜组织中pri-miR-21水平显著高于OA，且IL-6通过STAT3信号通路诱导其表达。STAT3 siRNA可完全阻断这一过程，证实了该通路的必要性。

hsa-miR-21-5p促进FLS增殖
RNA-seq分析显示，miR-21-5p mimic可显著抑制PDCD4（程序性细胞死亡蛋白4）表达。免疫组化证实RA滑膜中PDCD4蛋白水平低于OA。功能实验表明，过表达PDCD4能抑制FLS增殖，而miR-21-5p通过靶向抑制PDCD4促进细胞生长。

多效性调控作用
除PDCD4外，miR-21-5p还能上调促炎因子SEMA5A（已知的RA生物标志物）并下调骨保护素(OPG)，后者是抑制破骨细胞分化的关键因子。

这种"一石三鸟"的调控模式使其成为RA治疗的潜在靶点。

结论与意义
该研究首次系统描绘了RA-FLS的microRNA表达特征，揭示hsa-miR-21-5p是连接炎症（IL-6/STAT3）、细胞增殖（PDCD4）、免疫调节（SEMA5A）和骨代谢（OPG）的核心分子。这一发现不仅完善了对RA发病机制的认识，更重要的是提出了同时干预多个病理环节的治疗新策略——针对miR-21-5p的抑制剂可能兼具抗炎、抑制滑膜增生和保护骨关节的三重功效。研究采用的多种组学技术（RNA-seq、小RNA-seq）与功能验证相结合的方法，为复杂疾病的机制研究提供了范式。