高血压肾病与糖尿病肾病的共表达基因鉴定及分子机制研究：从多组学分析到潜在治疗靶点探索

本研究针对高血压肾病(HN)与糖尿病肾病(DN)的共病机制难题，通过整合GEO数据库的转录组数据，鉴定出42个共表达差异基因(DEGs)，发现NR4A1、TNFSF10等8个核心基因通过蛋白酶体信号通路和细胞因子网络参与疾病进展。单细胞测序揭示TNFSF10和NR4A1的细胞特异性表达模式，分子对接显示维甲酸(Tretinoin)和姜黄素(Curcumin)具有治疗潜力，为双重肾病诊疗提供新靶点。

　　

慢性肾脏病(CKD)已成为全球公共卫生挑战，其中高血压肾病(HN)和糖尿病肾病(DN)是导致终末期肾病(ESRD)的两大主要病因。流行病学数据显示，约69.7%的糖尿病患者合并高血压，而高血压患者发生肾功能衰竭的风险显著增加。尽管两者常共存且病理机制交织，但既往研究多聚焦单一疾病，对共病状态下分子互作的系统性探索仍属空白。安徽财经大学统计与应用数学研究所联合蚌埠医学院第三附属医院的研究团队在《Scientific Reports》发表最新成果，通过多组学整合分析揭示了HN与DN的共享分子特征，为开发协同诊疗策略奠定理论基础。

研究团队采用生物信息学与实验验证相结合的策略：基于GEO数据库获取GSE37460等6个数据集，通过limma包筛选差异表达基因(DEGs)；利用STRING和Cytoscape构建蛋白互作网络(PPI)，结合5种算法鉴定核心基因；采用CIBERSORT分析免疫浸润特征，Seurat进行单细胞转录组解析；通过miRWalk等数据库预测miRNA-TF调控网络，并运用AutoDockTools进行分子对接模拟。

结果部分：

1. 共享差异基因鉴定：在HN和DN训练集中分别发现546和1014个DEGs，交叉获得42个共表达基因，其中14个上调、5个下调。
2. 功能富集分析：GO分析显示基因富集于肽激素响应(如NR4A1)和趋化因子受体结合(如CX3CR1)；KEGG提示醛固酮合成和FoxO通路激活；GSEA揭示HN中蛋白酶体通路、DN中AGE-RAGE信号通路显著激活。
3. 核心基因筛选：PPI网络鉴定出NR4A1、TNFSF10等8个枢纽基因，ROC曲线显示其在训练集和验证集的AUC值均>0.7，其中CX3CR1在HN组的诊断效能达0.8以上。
4. 免疫微环境特征：CIBERSORT分析发现HN和DN组自然杀伤细胞(NK细胞)和单核细胞浸润增加，提示先天免疫异常参与疾病进展。
5. 单细胞表达图谱：GSE131882和GSE174219数据集分析显示，TNFSF10在肾上皮细胞高表达，而NR4A1在DN足细胞中特异性上调。
6. 调控网络构建：发现hsa-miR-23b-5p等5个关键miRNA通过靶向lncRNA KCNQ1OT1形成ceRNA网络；STAT3和NFKB1被鉴定为关键转录因子。
7. 药物-疾病关联：CTD数据库筛选出顺铂(Cisplatin)等11种潜在治疗化合物，分子 docking 证实维甲酸与NR4A1结合能达-6.48 kcal/mol，姜黄素与EGF结合能为-6.08 kcal/mol。

讨论与意义：该研究首次系统描绘HN与DN的共病分子图谱，揭示NR4A1通过调控线粒体分裂(如Mff基因)和自噬(如Parkin)双重机制参与疾病进程。临床转化价值体现在三方面：① TNFSF10和CX3CR1可作为双重诊断标志物；② 维甲酸和姜黄素经AGE-RAGE通路发挥肾保护作用；③ 发现的hsa-miR-200b-5p/miR-23b-5p调控轴为RNA干扰治疗提供新靶点。局限性在于尚未开展动物模型验证，未来需通过条件性基因敲除进一步明确核心基因的因果关联。这项研究为开发"一靶双治"的创新疗法提供了理论框架。