聚酮合酶衍生鞘脂介导微生物群对线虫宿主抵抗病原菌的保护机制

研究人员针对肠道微生物群如何通过次级代谢产物保护宿主抵抗病原感染这一科学问题，以线虫-假单胞菌共生系统为模型，发现一种由迭代型I聚酮合酶(PKS)簇PfSgaAB合成的鞘脂(SLs)通过调控宿主脂代谢增强防御功能。该研究首次揭示细菌通过非经典途径合成鞘脂的机制，为微生物-宿主互作及抗感染治疗提供新靶点。

　　

在生命体与微生物共生的复杂网络中，肠道菌群如何通过化学分子保护宿主抵抗病原体感染一直是未解之谜。传统认知中，鞘脂(SLs)作为真核细胞膜的重要组分，其合成依赖于丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)途径。然而，德国基尔大学联合马克斯·普朗克研究所等团队在《Nature Communications》发表的研究，颠覆了这一认知——他们发现假单胞菌Pseudomonas fluorescens MYb115能通过独特的迭代型I聚酮合酶(PKS)基因簇合成鞘脂，从而增强线虫宿主对苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis, Bt)感染的抵抗力。

研究团队运用多组学联用策略：通过antiSMASH预测细菌次级代谢基因簇，构建PBAD启动子调控的基因敲除株；利用LC-MS/MS和同位素标记鉴定鞘脂结构；采用DTNB比色法验证PfSgaB的SPT酶活性；结合C. elegans转录组与代谢模型iCEL1314分析宿主响应；通过GFP标记观察肠道屏障完整性。

研究结果揭示：

1. PKS簇是保护作用的关键：通过构建MYb115 PBADsga诱导系统，发现阿拉伯糖诱导的PKS簇表达显著提升线虫存活率（p<0.001），而NRPS簇无此效应。脂质组学鉴定出3种鞘氨醇（1-3）和3种磷酸甘油鞘脂（4-6），其丰度与保护效果正相关（Spearman r=0.89）。

2. 非经典鞘脂合成途径：PfSgaB被证实为PLP依赖的α-氧胺合成酶，能催化棕榈酰-CoA与丝氨酸缩合生成3-酮二氢鞘氨醇（10-12）。不同于经典途径，该过程通过PKS系统实现，且同源基因在伯克霍尔德菌等宿主相关细菌中广泛存在（共6101个同源簇）。

3. 宿主代谢重编程：转录组整合代谢模型显示，MYb115显著改变线虫支链脂肪酸和鞘脂代谢通量（p<0.01）。脂质组证实鞘氨醇基C17iso的鞘磷脂（SM(t37:1)）和己糖基神经酰胺（HexCer）水平下降，暗示细菌鞘脂竞争性干扰宿主代谢。

4. 防御表型与机制：鞘脂代谢突变体实验表明，抑制神经酰胺合成酶sptl-1/3可增强抗性，而阻断鞘磷脂合成酶sms-1则增加易感性。MYb115能挽救sms-1突变体的缺陷表型，提示其通过调节神经酰胺-鞘磷脂转化发挥作用。

该研究首次阐明微生物通过PKS途径合成鞘脂的进化创新，打破了鞘脂合成仅限SPT途径的认知框架。发现的PfSgaAB同源簇在病原菌中的广泛分布，为抗感染药物开发提供了新靶点。更深远的是，微生物-宿主鞘脂网络的互作机制，为理解肠道菌群调控宿主免疫代谢开辟了新视角，对代谢性疾病和感染防治具有转化价值。正如作者Helge B. Bode强调，这种"微生物化工厂"产生的鞘脂，可能是跨界信号传导的通用语言。