综述：癌症与神经递质受体

这篇综述系统阐述了神经递质受体（NRs）在癌症发生发展中的关键作用，揭示了神经系统通过神经递质-NRs信号轴调控肿瘤增殖、转移、血管生成及免疫微环境（TME）重塑的多重机制，为癌症神经科学（Cancer Neuroscience）领域提供了靶向治疗新思路。

　　

癌症神经科学的新视角：神经递质受体的多维调控

引言

癌症作为全球健康重大威胁，其进展与神经系统存在深刻交互。2000年Hanahan和Weinberg提出的癌症标志理论在2022年扩展至14项特征，其中"神经系统-癌症互作"成为新兴研究方向。神经递质受体（NRs）作为介导神经信号传递的关键分子，通过突触通讯、自分泌/旁分泌等途径参与肿瘤恶性行为调控，形成"癌症神经科学"这一交叉学科领域。

神经递质与NRs的分类

神经递质分为五类：乙酰胆碱（ACh）、氨基酸类（如谷氨酸、GABA）、生物胺类（多巴胺、去甲肾上腺素NE、5-羟色胺5-HT）、神经肽（如NPY、P物质）及其他分子（NO、CO）。NRs由200余种基因编码，包括离子通道型（如nAChRs、iGluRs）和G蛋白偶联受体（如mAChRs、mGluRs），其表达谱具有显著肿瘤类型特异性。

癌症细胞与NRs的互作机制

1. 突触通讯：胶质瘤细胞与神经元形成伪突触，通过AMPARs激活促增殖信号；
2. 自分泌环路：肿瘤细胞自主分泌神经递质（如GBM产生BDNF）激活自身NRs；
3. 神经-免疫-肿瘤轴：交感神经释放的NE通过β₂-AR上调PD-L1表达，诱导CD8⁺ T细胞耗竭。

NRs对肿瘤恶性行为的调控

增殖与凋亡

• β-AR通过cAMP/PKA/NF-κB通路促进乳腺癌生长
• GABA_A受体在脑瘤中抑癌，但在外周肿瘤中通过β-catenin稳定促癌
• 5-HTR₃拮抗剂通过阻断mTOR抑制结肠癌进展

转移侵袭

• α₁-AR激动剂抑制HCC转移，而α₂-AR通过增强CD8⁺ T细胞浸润发挥抗肿瘤效应
• μ-阿片受体（μ-OR）激活促进膀胱癌循环肿瘤细胞扩散

血管生成

• β₂-AR上调VEGF/IL-6促血管生成
• 尼古丁通过α₇nAChRs激活AKT/HIF1α通路

免疫微环境重塑

• DRD3激动剂增强CD8⁺ T细胞IL-2分泌
• 肿瘤相关B细胞分泌GABA通过GABA_A受体诱导M2型巨噬细胞极化

关键受体家族的临床转化潜力

肾上腺素受体
β阻滞剂普萘洛尔在乳腺癌临床试验中显示降低肿瘤间质转化；α₂-AR激动剂右美托咪定具有免疫激活作用。

多巴胺受体
DRD2拮抗剂ONC201在胶质瘤中诱导线粒体凋亡；DRD5激动剂SKF38393通过自噬抑制胃癌。

GABA受体
GABA_BR拮抗剂阻断GSK3β/β-catenin通路可增强PD-1抑制剂疗效。

神经肽受体
靶向BDNF/TRKB的CAR-T细胞疗法在实体瘤中展现潜力；NK1R拮抗剂阿瑞匹坦抑制P物质促转移效应。

挑战与展望

当前面临受体亚型功能异质性、血脑屏障穿透性、神经副作用等挑战。未来需结合单细胞测序、类器官模型和纳米靶向递送技术，开发神经环路精确干预策略。NRs调控网络的解析将为个体化神经调节疗法开辟新途径，特别是与免疫检查点抑制剂的联合应用值得期待。