曼氏血吸虫疫苗临床前研究三十年：范围综述与关键靶点效能分析

这篇综述系统梳理了1994-2024年间曼氏血吸虫（S. mansoni）疫苗临床前研究进展，通过对108篇文献中141种候选抗原的分析，揭示了Sm-CatB、Sm-p80等关键靶点的保护效能差异（中位蠕虫减灭率35%），并强调疫苗配方（佐剂/平台）和研究设计参数对效能的显著影响。文章为优化疫苗开发路径提供了循证建议，对推动热带病防治（NTD）具有重要指导意义。

　　

曼氏血吸虫疫苗临床前研究全景分析

背景与现状
血吸虫病由血吸虫属寄生虫（主要为S. mansoni）感染引起，全球超2亿人受累。现有治疗依赖吡喹酮，但无法预防再感染。尽管辐射尾蚴疫苗在动物模型中证实保护可行性，目前尚无获批疫苗。过去30年（1994-2024）共有141种候选抗原在108项研究中测试，仅10种抗原达到>60%蠕虫减灭率，其中Sm-p80和Sm-CatB表现最优（>90%效能）。

研究方法学
通过Web of Science和PubMed系统检索，纳入标准为：明确抗原、临床前保护实验、1994-2024年间发表。排除多抗原混合或治疗性疫苗研究。数据提取涵盖疫苗配方（平台/佐剂）、实验设计（免疫-攻击间隔等）和效能参数（蠕虫/虫卵计数）。采用线性模型分析参数对效能的影响，基线设为蛋白平台+完整构建体+皮下免疫。

核心发现

1. 抗原选择：

   • 高频测试抗原：Sm-CatB（Smp_089730）、Sm-p80（Smp_089790）、Sm-14（Smp_095360）被研究超20次
   • 线性模型显示Sm-CatB和Sm-p80显著提升效能（p<0.05），而Sm-Rho1-GTPase（Smp_179240）呈负效应

2. 疫苗配方：

   • 平台：重组蛋白（占比75%）效能优于DNA疫苗（p=0.03），其中大肠杆菌表达系统占主导
   • 构建体：完整蛋白比片段/肽段效能高12%（95%CI 5-18%）
   • 佐剂：含乳化剂佐剂（如Addavax、Montanide）提升效能最显著，CFA/IFA组中位效能达47%

3. 实验设计：

   • 动物模型：93%研究使用小鼠（BALB/c占54%），仅Sm-p80在狒狒模型验证
   • 免疫方案：3剂次（1+2）为主，混合给药途径（皮下+肌注）效能提升19%（p=0.008）
   • 攻击参数：150±25尾蚴剂量时效能最高，攻击后42-48天剖检为标准方案

关键挑战

1. 效能波动：同一抗原在不同配方下效能差异达60%（如Sm-p80在GLA-SE佐剂中91% vs. 铝佐剂31%）
2. 转化瓶颈：仅3种候选进入临床试验（Sm-p80/GLA-SE、Sm-14、Sm-TSP-2），其中Sh-28GST（Bilhvax）III期失败
3. 资金缺口：2007-2022年血吸虫疫苗研发投入仅7700万美元，远低于疟疾疫苗（25.76亿美元）

优化建议

1. 标准化方案：推荐初始测试采用重组蛋白+Alhydrogel^?佐剂+3剂次免疫，攻击间隔≥21天
2. 创新方向：
   • 探索mRNA平台和病毒样颗粒（VLP）技术
   • 测试抗原组合（如Sm-CatB+Sm-p80）
   • 延长保护时效验证（现有研究最长仅2个月）
3. 转化医学：建议建立人体感染模型（CHIM）加速临床评估

未来展望
通过统一实验标准、优化佐剂系统（如TLR激动剂组合）及加强跨物种验证（小鼠-非人灵长类），有望突破当前效能瓶颈。该综述为制定血吸虫病疫苗目标产品特性（TPP）提供了关键数据支撑。