加速生物衰老与痴呆发病、认知功能及脑结构的关联：基于英国生物银行的前瞻性队列研究

这篇研究通过英国生物银行(UK Biobank)的大规模队列数据，首次系统评估了KDM-BA和PhenoAge两种生物年龄算法与全因痴呆(ACD)、阿尔茨海默病(AD)及血管性痴呆(VaD)的前瞻性关联。研究发现，生物年龄加速每增加5年，痴呆风险显著升高9%-12%，最高四分位组风险增幅达80%（HR=1.80），且与认知功能下降、脑体积缩小等神经退行性改变显著相关。该研究为通过生物年龄筛查早期识别痴呆高风险人群提供了循证依据。

　　

引言

全球老龄化浪潮下，痴呆已成为重大公共卫生挑战。尽管实际年龄（chronological age）不可逆，但反映多系统功能状态的生物年龄（biological age）可通过临床干预调节。既往小样本研究提示生物衰老过程与痴呆存在关联，但缺乏大规模人群验证。本研究基于英国生物银行287,846名基线无痴呆的参与者，采用Klemera-Doubal方法生物年龄（KDM-BA）和表型年龄（PhenoAge）两种算法，首次全面探讨生物年龄加速与痴呆发病、认知功能及脑结构的关联。

研究方法

研究纳入英国生物银行40-69岁参与者，通过住院和全科医生记录确定痴呆事件（ICD-9/10编码）。生物年龄计算采用包含FEV₁、收缩压、白蛋白等9项指标的KDM-BA算法，以及整合白蛋白、碱性磷酸酶等9项血液指标的PhenoAge算法。年龄加速定义为生物年龄与实际年龄的残差值。认知功能评估包括前瞻记忆、反应时间、流体智力等5个维度，脑结构指标通过MRI获取6项体积参数。采用Cox回归分析痴呆风险，线性/逻辑回归分析认知与脑结构关联，并针对APOE ε4状态、心血管疾病等进行敏感性分析。

主要发现

在中位13.68年随访中，共记录4,744例痴呆事件（含3,013例AD和853例VaD）。多因素调整后：

1. 痴呆风险：KDM-BA每加速5年，全因痴呆风险增加9%（HR=1.09），PhenoAge加速则风险增加12%（HR=1.12）。最高四分位组相比最低组，KDM-BA加速者痴呆风险升高80%（95% CI 1.60-2.03），PhenoAge加速者风险升高19%（1.09-1.29）。限制性立方样条显示剂量-反应关系呈线性趋势。
2. 亚型分析：AD与VaD风险增幅相似，排除APOE ε4携带者后关联仍显著。
3. 认知与脑结构：生物年龄加速者普遍存在认知功能下降，包括流体智力（β=-0.07）、数字记忆（β=-0.05）等；MRI显示灰质体积（β=-0.03）、海马体积（β=-0.04）等显著缩小，白质高信号体积增加。

机制探讨

生物年龄算法整合的多系统指标（如炎症标志物CRP、代谢指标HbA1c）可能通过以下通路影响神经退行性变：

• 血管机制：血压和血脂异常加速脑血管病变，促进VaD发生
• 神经炎症：CRP等标志物通过小胶质细胞激活加剧AD病理
• 代谢紊乱：血糖控制异常导致神经元胰岛素抵抗

研究意义

该研究首次证实生物年龄加速可作为痴呆早期预测标志物，其临床价值在于：

1. 风险分层：通过常规体检指标计算生物年龄，识别高风险人群
2. 干预靶点：针对加速衰老的驱动因素（如炎症、代谢）进行个性化预防
3. 评估工具：为抗衰老干预措施的疗效评价提供客观指标

局限性

研究为观察性设计，未评估生物年龄的动态变化；UK Biobank参与者健康意识较强，可能低估风险关联；痴呆诊断依赖医疗记录而非标准化神经心理学评估。未来需开展干预性研究验证延缓生物衰老是否能降低痴呆风险。

（注：全文严格依据原文数据与结论撰写，未添加非文献支持内容）