超顺磁性氧化铁纳米颗粒通过调控肝脏脂解与线粒体生物合成发挥抗肥胖作用

本研究针对肥胖及其相关代谢紊乱的全球健康挑战，探索了超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）通过调控肝脏SREBP-1c、PGC-1α/NRF1/NRF2通路及线粒体生物合成（mtDNA拷贝数增加）发挥抗肥胖和抗脂肪变性作用的机制。研究发现SPIONs联合奥利司他可降低空腹血糖（FBS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和脂质代谢指标，为肥胖治疗提供了新型纳米药物策略。

　　

肥胖已成为威胁全球健康的"代谢风暴"，与糖尿病、心血管疾病等慢性病密切相关。尽管现有药物如奥利司他能缓解症状，但长期疗效有限且伴随副作用。肝脏作为代谢中枢，其脂质代谢失调和线粒体功能障碍是肥胖的关键病理环节。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）因其独特的磁学特性和生物相容性，在疾病诊疗中展现出潜力，但其在代谢调控中的作用机制尚不明确。

为探索这一问题，亚历山大大学的研究团队在《Gene》发表研究，通过高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型，系统评估了不同分子量聚乙二醇（PEG-550和PEG-2000）修饰的SPIONs对肝脏代谢的调控作用。研究采用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、实时荧光定量PCR、Western blot等技术，重点分析了SPIONs对线粒体生物合成关键因子PGC-1α/NRF1/NRF2通路的影响。

在"Changes of body weight"部分，研究发现所有SPIONs治疗组均显著降低肥胖大鼠的最终体重和体重增长，其中SPION-550表现出剂量依赖性效果，与奥利司他联用时可完全逆转体重异常增加。通过"Characterization of superparamagnetic iron oxide nanoparticles"确认纳米颗粒的物理化学特性稳定。

"Results"部分揭示SPIONs通过多重机制发挥作用：显著降低空腹血糖（FBS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）；改善血脂谱和肝脏酶活性；降低丙二醛（MDA）含量并提升谷胱甘肽（GSH）水平。分子机制上，SPIONs下调脂肪生成关键转录因子SREBP-1c表达，同时上调PGC-1α及其下游NRF1/NRF2的表达，并显著增加肝组织线粒体DNA（mtDNA）拷贝数。

"Discussion"部分深入阐释了SPIONs的"五重奏"机制：通过PGC-1α/NRF1/NRF2通路增强线粒体生物合成；抑制SREBP-1c介导的脂肪生成；改善胰岛素敏感性；发挥抗氧化作用；促进脂质分解代谢。特别值得注意的是，PEG-550修饰的SPIONs在等效剂量下效果优于PEG-2000修饰版本，提示表面化学性质影响生物活性。

该研究首次系统阐明SPIONs通过调控肝脏线粒体生物合成与脂质代谢网络发挥抗肥胖作用，为代谢性疾病治疗提供了纳米医学新思路。研究团队特别指出，低剂量SPIONs与奥利司他联用可达到高剂量单药效果，这种"纳米增效"策略有望降低潜在毒副作用，具有重要临床转化价值。