综述：四种基因工程动物模型（小鼠/斑马鱼/恒河猴/果蝇）在急性髓系白血病中的应用与表征

这篇综述系统评述了四种基因工程动物模型（小鼠/斑马鱼/恒河猴/果蝇）在急性髓系白血病（AML）研究中的优势与局限。通过对比模型特性（如小鼠的CRISPR基因编辑、斑马鱼的胚胎透明性、恒河猴的临床相关性、果蝇的UAS-Gal4系统），为研究者优化模型选择策略提供参考，助力AML的机制解析与靶向治疗开发。

　　

Abstract

急性髓系白血病（AML）作为高发血液恶性肿瘤，其研究高度依赖能模拟疾病遗传与生物学特征的动物模型。基因工程动物模型凭借精准的基因靶向、稳定的实验可重复性及多样化的模型类型，成为解析AML发病机制和开发新疗法的关键工具。主流模型包括：小鼠模型（如PML-RARA融合基因模型）因高度人源化的造血系统和兼容CRISPR等复杂基因编辑技术而主导机制研究；斑马鱼模型（如NHA9突变模型）凭借胚胎透明性成为早期药物筛选的高效平台；恒河猴模型（如CD33基因编辑）在临床前安全评估中展现独特价值；果蝇模型（如RUNX1-ETO融合基因模型）通过UAS-Gal4系统实现高效基因调控，适用于大规模遗传筛选。

Introduction

AML以髓系前体细胞异常增殖为特征，导致正常血细胞生成不足和骨髓浸润。不同动物模型因生物学特性差异形成互补应用场景：小鼠造血系统与人类高度相似，但免疫微环境异质性和繁殖周期长需优化；斑马鱼胚胎透明性利于观察造血发育，但缺乏哺乳动物免疫系统；恒河猴遗传保守性高，但成本与伦理限制其广泛应用；果蝇造血系统简化且依赖单一信号通路（如JAK/STAT），难以模拟哺乳类复杂机制。

Mouse models

小鼠模型通过基因编辑（如CRISPR/Cas9）、嵌合体构建等技术模拟AML驱动突变（如FLT3-ITD、NPM1突变）。其优势包括：可建立人源化肿瘤微环境、支持原位移植；局限性体现在免疫缺陷品系（如NSG小鼠）无法完全模拟人类免疫应答。

Zebrafish model

斑马鱼胚胎透明性允许实时追踪白血病细胞扩散，适用于大规模化合物筛选（如NHA9突变诱导的髓系增生）。但缺乏适应性免疫系统和骨髓微环境，部分亚型病理特征与人类存在差异。

Rhesus monkey model

恒河猴CD34⁺造血干细胞中CD33基因编辑验证了靶向治疗安全性，其生理参数与人类高度匹配，但基因编辑效率低和伦理争议制约发展。

Drosophila model

果蝇UAS-Gal4系统可快速构建RUNX1-ETO等融合基因模型，适用于信号通路筛选（如Notch通路），但造血系统仅含少量血细胞类型，无法模拟哺乳动物多谱系分化。

Techniques in animal models of AML

CRISPR/Cas9实现精准基因敲除，逆转录病毒转染用于过表达致癌基因，移植模型（如PDX）保留患者肿瘤异质性。

Summary

综合模型特性与科研需求：机制研究首选小鼠，高通量筛选倾向斑马鱼，临床转化依赖恒河猴，遗传互作探索适用果蝇。未来需开发跨物种整合策略以突破现有局限。