钴暴露致肺损伤的分子机制：基于网络毒理学与生物信息学的整合研究

为解决环境钴污染引发的呼吸系统毒性机制碎片化问题，研究人员采用网络毒理学与生物信息学方法，系统解析钴化合物诱导肺高血压(PH)的关键靶点(如IL6、HIF1A)和效应细胞(单核/巨噬细胞)，揭示其通过IL-17/TNF/HIF-1信号通路触发血管重塑的分子机制，为金属毒性研究提供新范式。

　　

随着全球钴产业链的扩张，电解钴、钴氧化物等化合物在合金、电池等领域的广泛应用导致环境介质（空气、土壤、水）中钴污染日益严重。巴西土壤钴浓度高达1230 μg/g，俄罗斯矿区水体钴含量达540 μg/L，而金属冶炼车间空气中钴浓度甚至达到343 μg/m³。这种污染态势与呼吸系统疾病风险显著相关——流行病学研究显示，钴暴露与硬金属肺病、肺高血压(PH)、肺纤维化等疾病密切相关，其中PH患者血清钴水平显著升高，但具体分子机制尚未系统阐明。现有研究多聚焦单一基因或通路，缺乏对多靶点协同作用的整体认识，这极大限制了针对性干预策略的开发。

为破解这一难题，中国的研究团队在《Hygiene and Environmental Health Advances》发表了一项开创性研究。他们创新性地整合网络毒理学和生物信息学方法，通过CTDbase/NetInfer数据库筛选钴化合物靶点（275个），结合OMIM/DisGeNet等数据库获取PH相关基因（3146个），构建蛋白互作网络(PPI)识别核心靶点；利用DAVID进行GO/KEGG通路富集；并基于GEO单细胞数据集(GSE210248/GSE113439)解析效应细胞。

关键实验技术：

1. 多数据库联合挖掘（CTDbase/DisGeNet/OMIM）
2. 蛋白互作网络(PPI)与cytoHubba枢纽基因分析
3. GO/KEGG通路富集（DAVID/Metascape）
4. 单细胞RNA测序分析（Seurat/SingleR注释）

3.1 钴化合物的关键肺损伤结局
通过UpSet图分析6种核心钴化合物（钴粉、CoO、Co₃O₄等）的共有靶点，发现EPHX2等基因与PH关联最强。交叉验证显示PH相关靶点丰度最高，确立其为代表性研究终点。

3.2 PH与钴化合物的核心共靶点
从169个交叉靶点中筛选出28个关键基因，包括IL6、AKT1、TNF、TP53等。CytoHubba分析显示这些基因在PPI网络中处于枢纽地位，其中IL6、TNF的节点度值最高。

3.3 通路富集与基因簇特征
GO分析揭示这些靶点显著富集于缺氧反应（如HIF1A）、平滑肌增殖等生物学过程。KEGG显示IL-17/TNF/HIF-1通路是主要作用轴，Metascape聚类发现IL6/TNF/NFKB1等基因通过IL-4/IL-13信号协调免疫反应。

3.5 单细胞解析效应细胞机制
单细胞测序显示CXCL8、HIF1A等标志基因在巨噬细胞/单核细胞中特异性高表达。PH患者中CXCL8表达上调2.93倍（P<0.01），验证了这些细胞通过炎症因子释放驱动血管重塑的核心作用。

这项研究首次系统描绘了钴暴露致PH的分子图谱：钴通过激活HIF1A/CXCL8等靶点，促使单核/巨噬细胞释放IL-6、TNF-α等炎症介质，进而通过IL-17/TNF/HIF-1通路诱发血管重塑。这不仅为理解重金属毒性提供了"基因-细胞-通路"的多层次框架，更启示针对CXCL8的干预可能成为PH治疗新策略。研究建立的网络毒理学整合分析方法，可拓展至镉、镍等其他金属的毒性机制研究，为环境污染物健康风险评估提供了方法论范式。

（注：全文数据均来自原文，未添加任何推测性内容；专业术语如肺高血压(PH)、缺氧诱导因子1(HIF-1)等均在首次出现时标注英文缩写；技术方法名称保留原文大小写格式如Seurat、SingleR等）