Ruxolitinib通过调控JAK/STAT信号通路抑制巨噬细胞极化缓解肺纤维化的机制研究

推荐：针对特发性肺纤维化(IPF)缺乏有效治疗策略的难题，南开大学团队首次揭示了JAK1/2抑制剂Ruxolitinib通过双重抑制JAK1/2-STAT6（抗纤维化）和JAK1-STAT1（抗炎）信号通路，调控巨噬细胞极化表型，显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。该研究为IPF治疗提供了新型靶向治疗方案，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

肺纤维化是一种以肺部瘢痕形成为特征的致命性疾病，其中特发性肺纤维化(IPF)因病因不明、预后极差（中位生存期仅3年）而被称为"不是癌症的癌症"。当前临床使用的抗纤维化药物仅能延缓病程，无法逆转疾病进展。近年研究发现，巨噬细胞在IPF中扮演着"双面角色"：早期表现为促炎表型（M1型），分泌TNF-α、IL-6等加剧炎症；后期则转化为促纤维化表型（M2型），通过分泌SPP1、Arg-1等因子激活肌成纤维细胞。这种极化转换受JAK-STAT信号通路精密调控，但具体机制尚未阐明。

南开大学联合北京协和医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表创新性研究，首次证实临床已获批的骨髓纤维化药物Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）可通过双重调控巨噬细胞极化改善肺纤维化。研究人员采用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型，结合RAW264.7巨噬细胞系和原代骨髓来源巨噬细胞(BMDM)的体外实验，通过qPCR、Western blot、免疫荧光染色、流式细胞术等技术系统评估药物效果，并创新性建立巨噬细胞-成纤维细胞共培养体系模拟病理微环境。

研究结果显示：在分子机制层面，Ruxolitinib可剂量依赖性地抑制IL-4/13诱导的纤维化巨噬细胞标志物（SPP1^hi、Arg-1、CD206）表达，同时阻断LPS/IFN-γ诱导的促炎标志物（CD86、TNF-α）上调。Western blot证实该作用通过抑制JAK1/2-STAT6（纤维化通路）和JAK1-STAT1（炎症通路）的磷酸化实现。在细胞功能层面，经Ruxolitinib处理的纤维化巨噬细胞，其诱导NIH-3T3成纤维细胞迁移和α-SMA表达的能力显著降低，划痕实验显示伤口闭合率下降40%。

动物实验获得突破性发现：与模型组相比，Ruxolitinib治疗组（15/30 mg/kg）小鼠肺组织羟脯氨酸含量降低35%，Masson染色显示胶原沉积减少50%，CT影像提示肺通气功能改善。免疫组化显示肺组织中p-JAK1/2、p-STAT6表达显著下调，而免疫荧光共定位证实CD206⁺巨噬细胞与COL-1⁺纤维化区域的共定位减少60%。值得注意的是，该药物对两种巨噬细胞亚群的同时抑制作用，在炎症与纤维化并存的疾病中期阶段具有独特治疗优势。

讨论部分指出，该研究首次揭示Ruxolitinib通过"双通路调控"机制改善肺纤维化：一方面通过JAK1/2-STAT6轴抑制SPP1^hi纤维化巨噬细胞形成，阻断成纤维细胞活化；另一方面通过JAK1-STAT1轴减轻炎症微环境。这种"一箭双雕"的作用特点克服了单一JAK2抑制剂易产生耐药性的缺陷。作者团队建议未来开展针对人源化IPF样本的研究，并探索与其他抗纤维化药物（如Nintedanib）的联合治疗方案。

该研究为IPF治疗提供了全新视角：将临床现有药物"老药新用"，通过免疫调节而非单纯抗纤维化策略干预疾病进程。这种靶向巨噬细胞极化的治疗思路，不仅适用于IPF，对系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)等纤维化疾病同样具有借鉴意义。研究结果已申请中国发明专利，为开发新一代抗纤维化药物奠定理论基础。