SHP2变构抑制剂SHP099通过调控IL-17RA信号通路改善干燥综合征样动物模型的炎症反应并恢复唾液腺功能

本研究针对干燥综合征（SjD）中唾液腺功能障碍的临床难题，揭示了SHP2通过IL-17RA/ACT1/TRAF6信号轴加剧炎症和细胞凋亡的新机制。武汉大学团队采用SHP2变构抑制剂SHP099干预SjD样动物模型，证实其可显著改善唾液腺病理损伤、减少炎症浸润，并首次阐明该作用通过抑制JAK/STAT3和NF-κB通路实现，为SjD靶向治疗提供新策略。

　　

干燥综合征（Sj?gren's disease, SjD）是一种以唾液腺和泪腺功能衰竭为特征的自身免疫性疾病，患者常遭受口干、眼干和全身疲劳的困扰。更令人担忧的是，约5%的患者会发展为B细胞非霍奇金淋巴瘤。尽管已知唾液腺上皮细胞（SGECs）的异常激活和炎症因子风暴是致病关键，但现有治疗仍局限于缓解症状，缺乏针对核心机制的靶向药物。这种困境促使科学家们深入探索SjD的分子机制，而武汉大学的研究团队将目光投向了近年来在自身免疫病中崭露头角的SHP2蛋白。

SHP2（Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2）是一种非受体型酪氨酸磷酸酶，其异常激活与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病相关。但它在SjD中的作用仍是未解之谜。武汉大学团队通过分析临床样本发现，SjD患者的唾液腺组织中SHP2表达显著升高，且主要定位于腺泡和导管的上皮细胞。这一发现激发了他们的研究热情：如果能阻断SHP2的功能，能否为SjD治疗打开新局面？

研究人员采用多学科交叉的研究策略，结合临床样本分析、动物模型和细胞实验展开探索。关键技术包括：1）从武汉大学中南医院获取的SjD患者和健康对照者的唇腺活检组织进行免疫荧光和qPCR分析；2）使用NOD/ltj小鼠构建SjD样动物模型；3）采用SHP2变构抑制剂SHP099进行药理学干预；4）利用人唾液腺上皮细胞系A253进行体外机制研究；5）通过siRNA敲降和IL-17R拮抗剂验证信号通路。

Salivary gland biopsies from SjD patients and healthy individuals
研究团队首先收集了符合2016年ACR/EULAR诊断标准的SjD患者唇腺标本。免疫荧光显示，SjD组SHP2蛋白在腺泡和导管上皮的表达量是对照组的2.3倍，且PTPN11（编码SHP2的基因）mRNA水平也显著升高，提示SHP2可能参与SjD的发病过程。

The expression of SHP2 is elevated in the salivary glands of SjD patients
在NOD/ltj小鼠模型中，研究人员观察到类似的SHP2上调现象。给予SHP099治疗后，小鼠唾液流速提高47%，腺体淋巴细胞浸润评分下降62%。体外实验证实，SHP099可抑制poly(I:C)诱导的SGECs凋亡，使促炎因子IL-6、TNF-α分泌量减少约70%。

Discussion
机制研究发现，SHP2通过调控IL-17RA/ACT1/TRAF6信号轴发挥作用。SHP099处理可阻断IL-17RA与衔接蛋白ACT1的结合，进而抑制下游JAK/STAT3和NF-κB通路的激活。这一效果与直接敲降SHP2或使用IL-17R拮抗剂相当，说明SHP2位于IL-17RA信号的上游关键节点。

Conclusion
该研究首次阐明SHP2在SjD中的致病作用：通过增强IL-17RA信号转导，促进SGECs凋亡和炎症因子释放。SHP099通过变构抑制SHP2，有效阻断这一恶性循环。值得注意的是，SHP099对已建立的SjD样病变仍显示出显著治疗效果，这为临床转化提供了重要依据。

重要意义
这项发表于《International Immunopharmacology》的研究具有三重突破性：1）发现SHP2是SjD的新型生物标志物和治疗靶点；2）阐明IL-17RA信号调控的新机制；3）验证SHP099这种已进入肿瘤临床试验的药物在自身免疫病中的老药新用潜力。Simin Wang等作者的工作不仅为SjD治疗带来希望，也为理解自身免疫病中上皮细胞-免疫细胞对话提供了新视角。