炎症靶向性透明质酸-美沙拉嗪偶联物增强溃疡性结肠炎口服治疗的疗效与安全性

针对溃疡性结肠炎（UC）口服药物美沙拉嗪（MES）靶向性差、系统暴露量高的问题，研究人员通过水相碳二亚胺介导的缩合反应合成透明质酸-美沙拉嗪偶联物（HA-MES）。该偶联物显著延长炎症结肠组织药物滞留时间（24小时），降低健康组织残留及系统毒性，并通过上调ZO-1表达、促进杯状细胞再生修复黏膜屏障，为炎症性肠病（IBD）提供更安全有效的口服治疗策略。

　　

溃疡性结肠炎（UC）作为炎症性肠病（IBD）的主要亚型，其治疗面临两大困境：一是传统口服药物美沙拉嗪（5-aminosalicylic acid, MES）易在小肠快速吸收，难以在结肠炎症部位达到有效浓度；二是现有结肠靶向递送系统依赖pH或微生物触发，但患者胃肠道环境异质性常导致药物释放与炎症部位错配。更棘手的是，系统性药物暴露可能引发肾毒性等副作用。如何实现"精准打击"炎症区域同时避免"误伤"健康组织，成为UC治疗的核心挑战。

中山大学的研究团队创新性地将天然多糖透明质酸（hyaluronic acid, HA）与MES共价偶联，构建出炎症靶向性HA-MES偶联物。这一设计巧妙利用了炎症结肠的两大特征：过度表达的CD44受体（HA的天然配体）和带正电的损伤上皮微环境。相关成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》，为IBD治疗提供了新思路。

研究采用¹H NMR（核磁共振氢谱）、FTIR（傅里叶变换红外光谱）和UV（紫外光谱）验证偶联物合成，通过DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的小鼠急性结肠炎模型评估药效，并检测髓过氧化物酶（MPO）活性、细胞因子水平及组织病理学变化。实验动物为SPF级雌性SD大鼠和C57BL/6小鼠。

研究结果

1. 合成与表征
   ¹H NMR显示HA-MES中HA糖环质子峰（δ 3.0-4.5 ppm）与MES芳香质子峰（δ 6.86/7.22 ppm）共存，证实成功合成。偶联效率达10.9%±1.7%（每HA二糖单元结合MES比例）。

2. 靶向性与药代动力学
   口服HA-MES在结肠炎组织滞留时间长达24小时，健康组织残留量降低67%。与游离MES或物理混合组（HA+MES）相比，系统暴露量减少82%，尿液药物浓度下降90%。

3. 治疗机制

• 抗炎效应：HA-MES组MPO活性降低3.2倍，促炎因子TNF-α和IL-1β分别下降75%和68%，同时抗炎因子IL-10升高2.1倍。
• 屏障修复：ZO-1（紧密连接蛋白）表达恢复至正常水平85%，杯状细胞数量增加2.8倍，显著优于对照组。

结论与意义
该研究突破传统递送系统局限，通过共价偶联实现"三位一体"优势：

1. 精准靶向：HA-CD44结合及电荷吸附双重靶向机制，使药物富集于炎症部位；
2. 长效缓释：共价键稳定药物释放，避免胃小肠过早吸收；
3. 协同治疗：HA的黏膜保护作用与MES的抗炎/抗氧化活性产生协同效应。

这种"药物-载体一体化"策略为IBD治疗提供新范式，其减少系统毒性的特点尤其适合儿童和老年患者长期用药。未来可拓展至其他CD44高表达的炎症性疾病治疗领域。