透明质酸-双膦酸盐偶联物：一种用于脊髓损伤神经免疫调节的大分子抗炎剂及气体递送系统

为解决脊髓损伤(SCI)后神经炎症介导的继发性损伤问题，研究人员开发了透明质酸-双膦酸盐(HA-BP)偶联物及其金属配位水凝胶。该研究首次证实HA-BP能选择性抑制小胶质细胞/巨噬细胞的促炎表型(M1)，并通过负载一氧化碳(CO)释放分子(CORM-1)构建气体递送平台。动物实验表明，CO释放型HA-BP水凝胶可显著减少胶质瘢痕、促进神经元再生并改善运动功能，为SCI治疗提供了新型双功能策略。

　　

脊髓损伤被称为"不死的癌症"，每年全球新增病例高达50万例。这种毁灭性的创伤不仅导致患者终身瘫痪，还会引发复杂的继发性损伤——其中失控的神经炎症犹如"沉默的杀手"，通过小胶质细胞和巨噬细胞的过度激活，持续破坏幸存神经元。尽管科学家们尝试了多种抗炎策略，但传统药物往往面临靶向性差、副作用大的困境。更棘手的是，脊髓损伤微环境需要同时实现抗炎和促再生的双重调控，这成为制约治疗突破的关键瓶颈。

湖南的研究团队另辟蹊径，将骨科领域明星分子透明质酸(HA)与抗骨质疏松药物双膦酸盐(BP)巧妙结合，创造出具有神经免疫调节功能的HA-BP偶联物。这项发表在《International Journal of Biological Macromolecules》的研究，首次揭示了这种大分子复合物在脊髓损伤中的独特价值。研究人员采用金属配位交联技术构建可注射水凝胶，并整合一氧化碳释放分子(CORM-1)，开发出能同时递送抗炎信号和治疗性气体的智能平台。

关键技术包括：1) 通过硫醇-烯点击化学和迈克尔加成反应合成两种HA-BP变体；2) 利用Mg²⁺与BP配位作用构建动态交联网络；3) 采用LPS诱导的BV2小胶质细胞模型评估免疫调节效应；4) 建立大鼠脊髓压迫损伤模型验证治疗效果。

HA-BP偶联物作为大分子抗炎剂
核磁共振(¹H NMR)和红外光谱证实了HA-BP的成功合成。在LPS刺激的BV2细胞中，HA-BP1通过下调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达显著抑制M1极化，其效果优于单纯HA。机制研究发现BP基团能选择性阻断NF-κB信号通路，这解释了其独特的抗炎特性。

基于HA-BP的气体递送系统
将Mg²⁺与HA-BP配位形成剪切稀化水凝胶，其储能模量达1200 Pa。负载CORM-1后，水凝胶可持续释放CO达72小时。共培养实验显示，CO释放组不仅进一步降低iNOS水平，还显著提升抗炎标志物CD206表达，实现M1向M2表型的协同转换。

动物模型验证
在脊髓压迫损伤大鼠模型中，CO释放水凝胶治疗组表现出：1) 损伤区胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性面积减少61%；2) 神经丝蛋白(NF)和III类β-微管蛋白阳性神经元数量增加2.3倍；3) BBB运动评分提高5.2分。组织学分析证实该治疗能同时抑制炎症反应和促进轴突再生。

这项研究开创性地将HA-BP的应用从骨关节疾病拓展到神经修复领域。其重要意义在于：1) 揭示了BP基团在神经免疫调节中的新功能；2) 开发出首个基于HA-BP的气体控释系统；3) 证实CO与HA-BP的协同作用可打破炎症-再生失衡的恶性循环。这种"一箭双雕"的治疗策略，为脊髓损伤等神经退行性疾病的综合治疗提供了全新思路。未来研究可进一步探索HA-BP在阿尔茨海默病、多发性硬化等疾病中的应用潜力。