探究肺部病理状态对不同结构特征吸入微粒体内命运的影响及其在肺动脉高压治疗中的应用

针对肺动脉高压(PAH)现有吸入制剂作用时间短、缺乏缓释特性的问题，研究人员通过制备致密微球(DM)、大孔微粒(LPPs)和药物-乳糖物理混合物，系统探究了PAH病理状态对三种结构微粒的肺泡灌洗液(BALF)滞留、肺吸收及全身暴露的影响。研究发现LPPs具有最强的巨噬细胞逃逸能力，在病理状态下仍保持稳定的药效，为开发PAH长效吸入制剂提供了重要依据。

　　

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管阻力进行性升高为特征的致命性疾病，全球约1亿患者深受其害。当前治疗PAH的吸入制剂如伊洛前列素(Ventavis^?)和曲前列尼尔(Tyvaso^?)需每日频繁给药（分别≥6次和4次），主要归因于肺部清除机制导致的药物作用时间短和缺乏缓释特性。更棘手的是，PAH病理状态下肺泡巨噬细胞的数量、状态和分布可能发生改变，但这一变化如何影响吸入微粒的体内命运尚属未知。

为解决上述问题，由国内某研究机构领衔的团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表研究，通过制备三种结构特征微粒：致密微球(DM)、大孔微粒(LPPs)和药物-乳糖物理混合物，系统比较了它们在健康与PAH模型大鼠中的BALF滞留、肺吸收和全身暴露差异。研究采用预混膜乳化-溶剂挥发法(PME-EM)制备微粒，通过扫描电镜(SEM)表征形态，并运用BCA蛋白检测等技术分析巨噬细胞摄取率。

主要技术方法
研究采用预混膜乳化-溶剂挥发法制备PLGA 503H基微粒；通过SEM和激光衍射分析粒径与孔隙率；建立PAH大鼠模型验证病理状态影响；采用HPLC-MS/MS定量分析药物组织分布；通过体外巨噬细胞共培养实验评估吞噬逃逸能力。

研究结果

微粒结构表征
SEM显示DM为表面光滑的致密球体，LPPs具有多孔结构（孔隙率15% PVP造孔），几何直径分别为4.18±0.21 μm和8.05±0.53 μm，空气动力学直径均适合肺泡沉积（1-5 μm）。

病理状态对BALF滞留的影响
PAH状态显著降低DM和LPPs在BALF中的滞留率（4小时时DM健康组vs模型组：23.2%±2.9% vs 13.9%±4.3%；LPPs：27.4%±6.6% vs 17.3%±3.7%），但物理混合物无此现象，提示病理状态加速了微粒的肺泡清除。

全身暴露与组织分布
PAH使DM和物理混合物的全身暴露量分别提升3倍（99.72±33.79 vs 307.35±30.39 ng/mL?h）和1.7倍，但LPPs保持稳定（195.66±29.84 vs 228.48±40.08 ng/mL?h）。48小时时LPPs在肺组织的药物浓度显著高于DM（模型组：5.5±2.0 vs 0.96±0.57 μg/g）。

讨论与结论
研究发现PAH病理状态通过改变肺泡巨噬细胞功能影响微粒命运：LPPs凭借>5 μm的几何直径和孔隙结构，在病理状态下仍能有效逃逸巨噬细胞吞噬，维持稳定的药效长达48小时；而DM因致密结构更易被清除。该研究首次揭示PAH病理状态与微粒结构的交互作用，为设计适应疾病状态的吸入制剂提供了关键依据。LPPs作为性能稳健的缓释载体，有望突破当前PAH治疗需频繁给药的瓶颈，研究同时强调未来吸入制剂开发需充分考虑靶疾病的病理特征。