NLRP3炎症小体拮抗剂MCC950与激动剂BMS986299的结合模式及作用机制：分子动力学模拟揭示的结构洞察

【编辑推荐】NLRP3炎症小体过度激活与多种疾病相关，但其调控机制尚不明确。研究人员通过200 ns全原子分子动力学(MD)模拟，解析了拮抗剂MCC950（抑制状态）与激动剂BMS986299（激活状态）结合NLRP3的构象差异，发现拮抗剂通过稳定NBD、HD1等结构域抑制炎症反应，而激动剂主要作用于NBD和WHD域。该研究为开发靶向NLRP3的精准药物提供了新思路。

　　

这项研究通过分子动力学(MD)模拟技术，深入探究了NLRP3炎症小体与两种关键分子——拮抗剂MCC950和激动剂BMS986299的相互作用"舞蹈"。当NLRP3处于抑制状态时，MCC950像一把精准的分子锁，牢牢结合在NBD（核苷酸结合域）、HD1（螺旋结构域1）、WHD（翼状螺旋域）和HD2结构域，显著降低这些区域的动态波动；而激活状态的BMS986299则像一把特制钥匙，主要与NBD和WHD域互动，但不会"触碰"关键的FISNA（功能未知域）区域。

有趣的是，FISNA域在NLRP3从抑制状态转变为激活状态时，会像变形金刚一样发生显著构象变化。通过RMSD（均方根偏差）、RMSF（均方根涨落）等分析发现，激活态的NLRP3整体结构更"松散"，能量稳定性更低。这些发现不仅揭示了NLRP3调控的"分子开关"机制，更为设计新一代抗炎药物和肿瘤免疫疗法提供了重要靶点线索——比如针对HD1结构域的抑制剂可能具有更高特异性，而WHD域则是激动剂/拮抗剂设计的"黄金位点"。