综述：靶向EGFR和HER2受体的小分子双抑制剂作为抗癌药物的研究进展

这篇综述系统梳理了靶向表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的小分子双抑制剂研究进展，重点阐述了其克服单靶点药物耐药性、增强抗肿瘤效能的机制优势。通过分析结构-活性关系(SAR)，为开发新型抗癌药物提供了多靶点协同抑制策略，对实体瘤治疗具有重要临床意义。

　　

Abstract
作为蛋白酪氨酸激酶家族成员，表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)在细胞信号转导中发挥核心作用。这两种受体的过表达或异常活化与多种实体瘤发生密切相关，已成为抗癌药物开发的重要靶点。临床实践表明，单靶点EGFR抑制剂易引发肿瘤耐药，而同时靶向EGFR/HER2的双抑制剂能显著增强疗效、降低耐药风险并改善患者用药依从性。

结构优化策略
通过分析吡啶核等关键药效团的构效关系(SAR)，研究者发现：1）4-氨基喹唑啉骨架可同时结合EGFR/HER2的ATP结合位点；2）C-6位疏水基团修饰能增强与HER2的亲和力；3）迈克尔受体基团的引入可形成共价键不可逆抑制。这种多靶点协同作用使药物能阻断EGFR/HER2异源二聚体形成，有效抑制下游PI3K/Akt和Ras/MAPK信号通路活化。

临床转化进展
目前已有多个EGFR/HER2双抑制剂进入临床阶段：1）第二代抑制剂阿法替尼通过丙烯酰胺基团实现不可逆结合；2）吡咯并嘧啶类化合物展现强效抑制活性(IC₅₀<1nM)；3）第三代抑制剂奥希替尼对T790M耐药突变保持敏感。这些药物在乳腺癌、非小细胞肺癌等适应症中显示出延长无进展生存期(PFS)的优势。

未来展望
当前研究仍面临以下挑战：1）需优化药物对野生型与突变型受体的选择性；2）探索双抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用方案；3）开发针对脑转移病灶的血脑屏障穿透剂型。通过人工智能辅助药物设计和类器官药效评价等新技术，将加速下一代双抑制剂的研发进程。