综述：阿尔茨海默病的分子建模研究进展及假说

这篇综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）的发病机制假说与计算生物学研究进展，重点探讨了胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）、NMDA受体拮抗剂等现有疗法的局限性，强调通过（Aβ）淀粉样蛋白、（tau）蛋白和神经炎症等靶点的计算模拟技术开发新型诊疗策略，为AD早期干预提供了创新思路。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为痴呆症的主要病因，其病理机制涉及多靶点相互作用。当前基于胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂的治疗方案仅能缓解症状，凸显开发新疗法的紧迫性。

假说与靶点

三大核心假说主导AD研究：

1. 淀粉样蛋白级联假说：Aβ₄₂异常聚集触发神经毒性，分子动力学模拟揭示其寡聚体构象变化；
2. Tau蛋白假说：过度磷酸化tau导致神经纤维缠结，自由能计算预测其与微管解离机制；
3. 神经炎症假说：小胶质细胞激活促发IL-1β释放，定量构效关系（QSAR）模型筛选抗炎化合物。

计算技术应用

• 分子对接：虚拟筛选靶向BACE1和GSK-3β的抑制剂；
• 机器学习：基于组学数据建立AD早期预测模型；
• 多尺度模拟：整合量子力学/分子力学（QM/MM）解析Aβ与膜脂相互作用。

挑战与展望

需开发跨尺度算法以模拟AD复杂通路，同时加强生物标志物计算识别技术。类脑器官芯片与AI的融合将成为下一代研究范式。