综述：分泌性自噬与外泌体在年龄相关性黄斑变性发展过程中玻璃膜疣积累的作用

这篇综述深入探讨了分泌性自噬（secretory autophagy）与外泌体（exosomes）在年龄相关性黄斑变性（AMD）病理过程中驱动玻璃膜疣（drusen）形成的分子机制，提出通过靶向调控非常规蛋白分泌（UPS）通路或可为AMD治疗提供新策略。

　　

摘要

年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人不可逆性中央视力丧失的首要病因，其核心病理特征为视网膜色素上皮（RPE）基底侧沉积的玻璃膜疣（drusen）。研究表明，RPE通过非常规蛋白分泌（UPS）途径释放的异常物质是drusen的主要来源，其中分泌性自噬和外泌体介导的胞吐作用尤为关键。这两种通路均绕过高尔基体，分别通过自噬体-溶酶体系统与多泡体（MVBs）的融合实现物质分泌，且存在分子交叉与路径汇合。靶向调控这些通路或可延缓AMD进展。

引言

AMD分为干性（dAMD）和湿性（wAMD）两型，前者占病例85-90%，以drusen积累和地理性萎缩为特征；后者则以脉络膜新生血管（CNV）和出血为标志。drusen含150余种成分，包括补体因子（如CFH Y402H变异相关蛋白）、脂质（占体积37-44%）及淀粉样蛋白。RPE细胞极性分泌功能紊乱与UPS通路异常激活共同促成drusen形成，其机制与阿尔茨海默病的蛋白聚集病理相似。

分泌性自噬与AMD

自噬（autophagy）本是细胞清除受损线粒体和蛋白聚集体以维持稳态的核心机制。在AMD中，RPE的自噬流受阻导致未降解自噬体通过分泌性自噬途径释放内容物至胞外。例如，携带CFH风险变异的RPE细胞中AKT2激酶上调，通过抑制TFEB核转位削弱溶酶体功能，迫使自噬体转向分泌。此外，糖尿病药物二甲双胍（metformin）通过激活AMPK促进自噬，在观察性研究中显示降低AMD风险潜力。

外泌体与drusen形成

外泌体源自内体系统，MVB膜与质膜融合后释放其内含的ILVs。RPE细胞基底侧极性分泌的外泌体富含补体成分（如C3a/C5）和脂质，直接参与drusen组装。研究发现，AMD患者RPE分泌的外泌体数量显著增加，且携带促炎性miRNA（如miR-155），进一步激活局部炎症反应。

通路交叉与治疗靶点

分泌性自噬与外泌体通路在 amphisomes（自噬体-MVB融合体）处交汇（图6）。调控关键节点分子如Rab GTPases（控制囊泡运输）或VPS4（调节MVB出芽）可同时干预两条通路。近期FDA批准的补体抑制剂pegcetacoplan（靶向C3）和avacincaptad pegol（靶向C5）虽可延缓地理性萎缩，但需联合UPS通路调控以实现更优疗效。

结论

AMD的病理本质是RPE细胞分泌稳态失衡。未来需探索分泌性自噬与外泌体通路的协同调控策略，如开发TFEB激活剂或外泌体抑制剂，以阻断drusen的源头供给。这一方向不仅对AMD治疗具有重要意义，也为其他蛋白聚集性疾病提供研究范式。