综述：白癜风中的遗传和免疫失调：对自身免疫机制和疾病发病机制的见解

这篇综述深入探讨了白癜风（Vitiligo）的多因素发病机制，整合了遗传易感性（GWAS鉴定的50+易感位点）、免疫失调（CD8+ CTLs、IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3轴）、氧化应激（H2O2积累）及黑素细胞功能异常（TYR/MITF通路）的最新研究进展，并提出了JAK抑制剂、细胞因子靶向治疗等新型干预策略。

　　

引言

人类皮肤色素沉着由遗传因素、环境暴露及黑素细胞活性共同决定。白癜风作为一种获得性皮肤疾病，以选择性黑素细胞功能丧失为特征，全球患病率约1-2%，在印度次大陆、墨西哥和日本人群中尤为高发。其发病机制涉及自身免疫失调、氧化应激、遗传易感性及环境触发因素的复杂交互作用，并与糖尿病、甲状腺炎等自身免疫疾病存在共病关联。

白癜风分类

根据临床表现，白癜风主要分为节段型（SV）和非节段型（NSV）。NSV进一步分为泛发型、肢端型等亚型。2011年Vitiligo Global Issues Consensus Conference（VGICC）将SV与其他类型明确区分，强调了临床异质性。泛发型白癜风（GV）占80%，表现为对称性皮损，好发于摩擦或创伤部位。

病因学

自身免疫理论：白癜风患者体内存在黑素细胞特异性抗体（如抗TYR、TRP1/TRP2），且CD8⁺细胞毒性T细胞（CTLs）通过穿孔素/颗粒酶B途径直接杀伤黑素细胞。调节性T细胞（Tregs）功能缺陷导致免疫耐受失衡，加速自身免疫攻击。
氧化应激理论：黑素细胞内活性氧（ROS）过度积累（如H₂O₂）导致线粒体功能障碍，触发未折叠蛋白反应（UPR），进而激活免疫应答。
遗传因素：GWAS已鉴定50余个易感位点，涉及免疫调节（HLA、PTPN22）、黑素细胞功能（TYR、OCA2）等基因。家族聚集性研究显示，一级亲属患病风险较普通人群高5-10倍。

免疫失调机制

CD8⁺ T细胞的核心作用：CXCR3⁺ CD8⁺ T细胞在皮损周围富集，通过IFN-γ介导的CXCL9/10趋化因子轴形成正反馈循环，招募更多效应T细胞。
细胞因子网络：

• IFN-γ抑制酪氨酸酶活性，下调MITF-M表达；
• TNF-α通过上调Fas表达促进黑素细胞凋亡；
• IL-17与疾病严重程度正相关，通过促炎环境加剧免疫攻击。
  B细胞与自身抗体：抗黑素细胞抗体通过补体激活和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）参与破坏过程。

遗传学研究进展

GWAS揭示的关键基因包括：

• 免疫相关基因：IL2RA（调节Treg功能）、BACH2（调控凋亡）、CCR6（Th17细胞迁移）；
• 黑素细胞相关基因：TYR（黑色素合成）、MC1R（调控MITF）、OCA2（黑素体运输）。表观遗传学研究发现，miR-25和miR-203通过靶向MITF调控黑素生成。

治疗新策略

1. JAK抑制剂：如托法替尼阻断IFN-γ信号，临床显示促进复色；
2. 细胞因子靶向治疗：抗IFN-γ或CXCL10抗体可减少T细胞浸润；
3. Wnt通路激动剂：激活β-catenin-MITF轴，刺激黑素细胞再生。

未来展望

需进一步开展多中心大样本研究，明确基因-环境互作机制，并开发针对免疫-黑素细胞轴的双靶点疗法。表观遗传调控（如lncRNA）和个体化治疗将是重要方向。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献支持内容）