TXNIP通过IRS-1/PI3K通路调控颗粒细胞糖酵解参与多囊卵巢综合征发病机制

为解决多囊卵巢综合征(PCOS)颗粒细胞(GCs)糖酵解障碍的分子机制问题，兰州大学第一医院团队通过生物信息学分析和动物/细胞实验，首次揭示硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)通过抑制IRS-1/PI3K信号轴导致HK2/PFKM/PKM2等糖酵解关键酶表达下降，提出TXNIP可作为PCOS诊疗新靶点。该研究为改善PCOS患者卵母细胞能量供应障碍提供了理论依据。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为育龄女性最常见的内分泌疾病，困扰着全球约10%的女性群体。其典型特征包括高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变，但最令人困扰的是伴随的代谢异常——约70%患者存在胰岛素抵抗(IR)和糖代谢紊乱。这种代谢失调直接导致颗粒细胞(GCs)能量供应异常，进而引起卵泡发育停滞和生育力下降。尽管辅助生殖技术(ART)已应用于PCOS治疗，但卵母细胞成熟率低、受精效果差等问题始终未能突破，其核心矛盾可能在于GCs糖酵解功能受损导致的能量底物不足。

兰州大学第一医院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究，首次揭示硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)通过胰岛素受体底物1(IRS-1)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号轴调控GCs糖酵解的新机制。研究人员通过整合GSE171431等4个GEO数据集进行生物信息学交叉分析，结合DHEA诱导的PCOS小鼠模型和DHT处理的KGN细胞实验，采用慢病毒转染技术构建TXNIP敲低/过表达模型，运用Seahorse能量代谢分析系统检测细胞外酸化率(ECAR)，并通过Western blot和免疫组化(IHC)验证关键蛋白表达。

研究结果显示：在PCOS患者和小鼠GCs中TXNIP表达显著上调，伴随HK2、PFKM、PKM2等糖酵解限速酶表达下降。体内实验证实，卵巢局部注射TXNIP-shRNA慢病毒可恢复GCs糖酵解功能，机制上通过降低p-IRS-1(Ser⁶¹⁶)磷酸化水平并激活PI3K通路实现。体外实验中，500 nM双氢睾酮(DHT)处理KGN细胞24小时能成功模拟PCOS表型，而TXNIP过表达进一步抑制糖酵解代谢物丙酮酸和乳酸生成。关键验证实验使用IRS-1抑制剂NT157处理，证实TXNIP通过IRS-1/PI3K轴调控糖酵解——抑制IRS-1磷酸化后，即使存在TXNIP过表达，HK2、LDHA等酶活性和糖酵解通量仍得到部分恢复。

这项研究的重要意义在于：首次阐明TXNIP-IRS-1/PI3K信号轴是PCOS GCs糖酵解障碍的核心调控机制，为解释PCOS患者卵母细胞成熟障碍提供了代谢视角的新证据。研究者特别指出，虽然mTOR、AMPK和Wnt/β-catenin等其他通路可能参与PCOS代谢调控，但TXNIP介导的IRS-1(Ser⁶¹⁶)特异性磷酸化具有更直接的调控作用。该发现不仅为PCOS诊断提供了潜在血清标志物(TXNIP)，更启示通过靶向干预TXNIP表达或活性来改善GCs能量代谢的治疗新策略。未来研究将聚焦于临床样本验证和多组学整合分析，以推动这一基础发现向临床转化应用。