TLE1通过上皮-间质转化驱动EGFR突变型肺腺癌对EGFR-TKI的耐药机制研究

本研究针对EGFR突变型肺腺癌(LUAD)患者对EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）产生获得性耐药的关键难题，揭示了转录共抑制因子TLE1通过调控ZEB1介导的上皮-间质转化(EMT)通路促进耐药的新机制。研究人员通过生物信息学分析、体外细胞模型构建和分子互作验证，首次证实TLE1高表达与患者不良预后显著相关，其通过形成TLE1-ZEB1复合物抑制E-cadherin表达，进而诱导EMT并导致对吉非替尼和奥希替尼的耐药性。该发现为克服EGFR-TKI耐药提供了新的治疗靶点，对改善EGFR突变型LUAD患者的临床预后具有重要转化价值。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌(LUAD)是最常见的组织学亚型。随着精准医学的发展，针对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如吉非替尼和奥希替尼已成为一线治疗方案。然而，获得性耐药问题严重制约了临床疗效，约10-13个月内就会出现疾病进展。虽然EGFR T790M等继发突变是已知耐药机制，但越来越多的证据表明上皮-间质转化(EMT)在耐药中扮演重要角色。值得注意的是，作为Groucho/TLE家族成员的转录共抑制因子TLE1在多种恶性肿瘤中高表达，但其在EGFR突变型LUAD耐药中的作用尚未阐明。

为探索这一科学问题，来自未知机构的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表了开创性研究。该研究首次系统揭示了TLE1通过EMT途径驱动EGFR-TKI耐药的全新机制，证实TLE1-ZEB1-E-cadherin调控轴是克服耐药的关键靶点。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析、EGFR突变细胞系(PC9/HCC827)及其耐药亚系(PC9GR/HCC827GR)构建、慢病毒基因过表达/沉默、蛋白质互作验证(Co-IP/ChIP)等技术体系。通过Kaplan-Meier生存分析发现高TLE1表达患者中位总生存期(OS)缩短351天(1147 vs 1498天)。体外实验证实TLE1过表达使E-cadherin蛋白降低2倍，同时诱导典型EMT形态改变和迁移能力增强。耐药机制上，TLE1与转录因子ZEB1形成复合物，通过结合E-cadherin启动子区(ChIP显示39.61%富集度)实现表观沉默。临床转化价值体现在TLE1敲除可使耐药细胞对吉非替尼的IC₅₀从61.92 μM降至28.45 μM，联合E-cadherin过表达可完全逆转耐药表型。

主要研究发现包括：

1. TLE1表达预测EGFR突变型LUAD不良预后：TCGA数据分析显示高TLE1组患者中位PFS(无进展生存期)仅为439天，显著低于低表达组(1790天)。

2. 外源TLE1表达诱导EMT特征：在PC9/HCC827细胞中，GFP-TLE1过表达使E-cadherin mRNA降低1.67-2倍(p<0.05)，同时伴随波形蛋白(vimentin)上调，细胞获得典型间质形态和迁移能力。

3. TLE1-ZEB1互作是耐药核心机制：Co-IP证实TLE1与ZEB1直接结合，该复合物通过抑制E-cadherin启动子活性(ChIP-qPCR显示30.32%输入富集)驱动EMT。ZEB1敲除可使TLE1过表达细胞的E-cadherin恢复1.5倍，并显著增强对奥希替尼的敏感性。

4. 靶向干预展现治疗潜力：在TGF-β1/FGF诱导的EMT模型中，TLE1沉默使E-cadherin表达衰减幅度减少2.5倍，同时恢复对EGFR-TKI的药物响应。

该研究的突破性在于首次阐明转录共抑制因子在EGFR-TKI耐药中的调控作用，确立了TLE1作为ZEB1功能执行者的关键地位。从转化医学角度，研究不仅提供了新型预后标志物，更提示干扰TLE1-ZEB1互作可能是克服EMT相关耐药的有效策略。值得注意的是，虽然TLE1抑制仅部分逆转耐药，这反映了肿瘤耐药的多因素本质，但为开发联合靶向治疗提供了理论依据。未来研究需在体内模型验证TLE1靶向治疗的可行性，并探索其与其他耐药机制的交叉对话。

这项由Ma. Carmela Dela Cruz、Hector Biliran等学者完成的工作，为理解EGFR突变型LUAD的耐药生物学贡献了全新视角，其发现将推动针对转录调控网络的精准治疗策略发展。