综述：靶向Werner解旋酶：MSI结直肠癌的新型联合治疗策略

这篇综述聚焦微卫星不稳定性（MSI）结直肠癌（CRC）的免疫治疗耐药挑战，提出靶向Werner解旋酶（WRN）的合成致死策略作为突破方向。文章系统阐述了WRN在DNA修复和基因组稳定性中的核心作用，揭示了其与MSI肿瘤的合成致死关系，并评述了WRN抑制剂的开发进展与临床潜力，为克服免疫检查点阻断（ICB）耐药提供了新思路。

　　

Abstract
结直肠癌（CRC）作为高度异质性的恶性肿瘤，其微卫星不稳定性（MSI）亚型对免疫治疗敏感，但耐药问题日益突出。Werner解旋酶（WRN）作为RecQ家族成员，在DNA复制、端粒维持中起关键作用。最新研究发现WRN与MSI肿瘤存在合成致死关系，为克服免疫治疗耐药提供了新靶点。

Introduction
CRC全球年新发病例达190万，转移患者5年生存率不足20%。MSI-H/dMMR CRC占14%，因高肿瘤突变负荷（TMB）对ICB响应率约30-50%。CheckMate 8HW试验显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗将响应率提升至60%，但耐药机制仍需突破。合成致死策略通过选择性靶向WRN，为MSI CRC治疗开辟新路径。

The molecular and clinical characteristics of MSI CRC
错配修复（MMR）系统依赖MLH1/MSH2等蛋白复合物纠正DNA错配。MSI导致微卫星等位基因变异，驱动基因组不稳定性。dMMR/MSI-H CRC独特的免疫微环境使其成为ICB治疗的理想对象。

Applications and challenges of immunotherapy
尽管PD-1/PD-L1抑制剂显著改善MSI CRC预后，原发性和获得性耐药仍限制疗效。肿瘤微环境免疫抑制、抗原呈递缺陷等机制共同导致ICB失效，亟需联合治疗策略。

Helicases and the RecQ family
解旋酶通过ATP水解解开核酸双链。RecQ家族中，WRN兼具3'→5'解旋酶和外切酶活性，在DNA损伤修复中发挥独特作用。

Clinical manifestations of WRN mutations
WRN基因突变导致维尔纳综合征，表现为早衰和间叶组织肿瘤易感性。该综合征揭示了WRN在维持基因组稳定性中的核心地位。

WRN inhibitors in MSI tumor treatment
合成致死效应使WRN成为dMMR/MSI肿瘤的特异性靶点。与BRCA-PARP范式类似，WRN抑制可选择性杀伤MSI肿瘤细胞，且不影响正常组织。

Advances in WRN inhibitor development
NSC 19630等小分子通过竞争性结合ATP口袋抑制WRN解旋酶活性。PROTAC技术如NJH-20-5可诱导WRN降解，临床前研究显示显著抑制MSI肿瘤生长。

Conclusions and future Directions
WRN靶向治疗有望与ICB、化疗等形成协同效应。未来需优化WRN抑制剂药代动力学特性，并探索预测性生物标志物，推动个体化治疗。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）