青蒿琥酯通过调控PDGFRβ/PI3K/Akt通路保护脑疟中神经血管单元的机制研究

【编辑推荐】本研究针对脑疟(CM)神经血管损伤治疗空白，首次揭示青蒿琥酯(artesunate)通过抑制PDGFRβ/PI3K/Akt通路减轻神经血管单元(NVU)损伤的分子机制。实验证实该药物不仅能降低疟原虫血症，还可通过上调NeuN+神经元、Claudin5等标志物保护血脑屏障(BBB)，为开发靶向宿主蛋白的脑疟联合疗法提供新思路。

　　

在热带地区肆虐的疟疾至今仍是全球重大公共卫生威胁，其中由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引发的脑疟(CM)尤为凶险——每5名幸存者中就有1人遗留长期神经功能障碍。尽管一线药物青蒿琥酯能有效杀灭寄生虫，但其对神经血管单元(NVU)的保护机制始终成谜。中国中医科学院中药研究所团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次绘制出青蒿琥酯通过PDGFRβ/PI3K/Akt信号轴守护NVU的分子地图。

研究采用伯氏疟原虫(P. berghei)ANKA株感染C57BL/6小鼠构建实验性脑疟(ECM)模型，通过行为学评分、qPCR、Western blot等技术，系统评估了青蒿琥酯对NVU关键组分的影响。结果显示：治疗组小鼠的旋转网格行为评分(RMCBS)显著改善，脑内疟原虫清除率提升3倍；NVU标志物检测显示，神经元特异性核蛋白(NeuN)⁺细胞增加2.2倍，紧密连接蛋白Claudin5和ZO-1表达恢复至正常水平80%。机制研究发现，青蒿琥酯能特异性激活血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)，使下游PI3K/Akt通路磷酸化水平降低47%，而使用PDGFRβ抑制剂AG1296后，这种保护效应被显著抵消。

在"Artesunate reduces clinical manifestations of ECM and pRBC sequestration"部分，研究证实青蒿琥酯治疗使ECM小鼠存活率从20%提升至75%，体温波动幅度缩小1.5℃，同时寄生红细胞(pRBCs)在脑微血管的滞留减少68%。"Discussion"章节强调，该发现首次将PDGFRβ确立为抗疟药物的宿主靶点——该受体不仅调控周细胞覆盖度，还通过CX43/αII-Spectrin网络维持突触可塑性。值得注意的是，药物对星形胶质细胞S100β的抑制作用（降低42%）提示其具有抗神经炎症潜力。

这项研究突破性地揭示青蒿琥酯的双重作用机制：既作为抗疟原虫制剂，又充当NVU守护者。通过PDGFRβ-PI3K/Akt轴，该药物能同步稳定血脑屏障、减轻神经炎症并促进神经元存活，为开发针对CM后遗症的联合疗法奠定理论基础。中国中医科学院团队建立的ECM模型与临床参数的高度一致性（如脑血管内皮生长因子VEGFα变化趋势与患者尸检报告相符），更增强了研究成果的转化价值。未来针对PDGFRβ变构调节剂的开发，或将成为突破脑疟治疗瓶颈的关键。