综述：多囊卵巢综合征细胞死亡的基本机制

这篇综述系统阐述了多囊卵巢综合征（PCOS）中六种程序性细胞死亡（凋亡、自噬、铁死亡、焦亡、NETosis和坏死性凋亡）的分子机制及其与卵巢颗粒细胞功能障碍的关联，重点揭示了PI3K/Akt、caspase-1/NLRP3等关键通路在PCOS病理中的作用，为开发靶向细胞死亡的新型治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

多囊卵巢综合征（PCOS）作为育龄女性最常见的内分泌疾病，以高雄激素血症、卵巢多囊样改变和代谢异常为特征。近年研究发现，程序性细胞死亡的失衡可能是连接其遗传与环境因素的关键环节。从胚胎学时期被首次描述的凋亡，到2012年才被明确定义的新型铁死亡，不同细胞死亡模式在PCOS中呈现出复杂的交互网络。

细胞死亡与PCOS

凋亡与PCOS

凋亡通过线粒体途径（Bcl-2/Bax调控）和死亡受体途径（如FasL-Fas）维持卵泡稳态。PCOS患者颗粒细胞中促凋亡因子FOXO1、caspase-3表达升高，而PI3K/Akt通路活性降低，导致卵泡闭锁异常。值得注意的是，氧化应激（OS）通过破坏线粒体膜电位（MMP）加剧这一过程，形成ROS-Bcl-2-caspase恶性循环。

自噬与PCOS

自噬标志物LC3^II/I比值和ATG5在PCOS颗粒细胞中显著升高，而底物SQSTM1/p62减少。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过激活TP53-AMPK通路促进自噬过度活化，中药桂枝益坤方（GZYKF）则通过上调mTOR表达抑制该过程。这种自噬紊乱与胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症共同构成"代谢-自噬-卵泡发育"三角关系。

铁死亡与PCOS

铁过载（血清铁蛋白升高）和脂质过氧化（MDA增加）是PCOS铁死亡的特征。多不饱和脂肪酸（PUFA）在卵巢中的异常分布，加上谷胱甘肽（GSH）耗竭和GPX4活性降低，共同诱发颗粒细胞"氧化灾难"。有趣的是，月经稀发导致的铁排泄减少与高胰岛素血症形成正反馈，这解释了为何50%PCOS患者存在铁代谢紊乱。

焦亡与PCOS

NLRP3炎症小体激活后，caspase-1切割GSDMD形成质膜孔洞，释放IL-1β/IL-18促炎因子。PCOS模型小鼠卵巢中GSDMD-N片段增加3倍，临床研究也显示TLR4/IL-6信号与焦亡强度呈正相关。这种"炎症-焦亡-内分泌失调"轴可能是PCOS难治性的核心机制。

NETosis与PCOS

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在PCOS患者外周血中异常增多，其携带的髓过氧化物酶（MPO）通过激活Th17细胞加剧慢性炎症。最新研究发现，NETs水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著相关，提示免疫代谢交叉对话的重要性。

坏死性凋亡与PCOS

当凋亡被抑制时，RIPK1/RIPK3/MLKL通路介导的坏死性凋亡成为"后备方案"。PCOS颗粒细胞中该通路活性增强，伴随TNFSF10等基因表达异常。值得注意的是，坏死性凋亡释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可进一步激活上述其他死亡通路，形成级联放大效应。

结论与展望

六种细胞死亡模式在PCOS中构成"死亡网络"，其中凋亡和自噬起主导作用，铁死亡和焦亡提供代谢炎症视角，NETosis与坏死性凋亡则填补免疫调节空白。未来研究应聚焦于：①开发靶向PI3K/Akt-caspase的双重凋亡调节剂；②探索铁螯合剂（如去铁胺）联合胰岛素增敏剂的治疗方案；③解析不同死亡模式间的crosstalk机制。通过多维度干预细胞死亡网络，或将为PCOS的精准治疗开辟新纪元。