乳腺癌患者心理韧性的多组学分子特征：LY6G5C甲基化标志物的发现与验证

推荐：本研究针对乳腺癌患者心理韧性(psychological resilience)的分子机制这一临床难题，通过全基因组DNA甲基化(EPIC array)分析1040例患者队列，采用分层生物信息学策略鉴定出LY6G5C、ZFP57等关键差异甲基化区域(DMRs)，并构建出AUC达0.74的随机森林(Random Forest)分类模型，为精神健康风险的早期筛查提供了新型表观遗传标记。

　　

在癌症诊疗过程中，患者心理韧性(psychological resilience)的个体差异显著影响其应对疾病的能力。高度心理韧性的乳腺癌(BC)患者往往表现出更好的治疗依从性和更低的精神并发症风险，如抑郁、焦虑和创伤后应激障碍(PTSD)。然而，这种心理特质究竟是先天遗传还是后天可塑的生物学基础始终未明。随着表观遗传学的发展，DNA甲基化(DNAm)作为环境与基因互作的关键介质，为解析这一难题提供了新视角。瑞典隆德大学的研究团队在《Biological Psychiatry Global Open Science》发表的研究，通过大规模队列和机器学习方法，首次揭示了LY6G5C基因甲基化与心理韧性的剂量效应关系。

研究团队采用多中心前瞻性队列SCAN-B Resilience（NCT03430492），纳入1040例新诊断乳腺癌患者，通过Connor-Davidson心理韧性量表(CD-RISC)评估后，筛选425例极端表型样本进行全基因组甲基化分析(EPIC array)。关键技术包括：1）基于CD-RISC百分位数构建10层分级亚组；2）使用ChAMP流程进行差异甲基化探针(DMPs)和区域(DMRs)分析；3）结合Bumphunter算法识别连续甲基化差异区域；4）采用500次迭代的随机森林模型筛选特征性CpG位点；5）独立队列(n=80)验证分类器效能。

研究结果部分：
"Study design and cohort demographics"显示，高低心理韧性组在年龄(p=0.028)、月经状态(p=0.004)和ER状态(p=0.038)存在差异，但细胞组成无显著差异。

"Psychological resilience associated differential methylation"发现随着CD-RISC评分差异增大，DMPs数量呈剂量依赖性增长，从全队列的27,881个增至极端10%亚组的峰值。LY6G5C区域在9/10亚组中持续出现，其甲基化水平与心理韧性正相关。

"A LY6G5C-based classifier for high and low psychological resilience"证实，包含8个LY6G5C-CpGs的模型在验证集达到AUC 0.74（敏感性0.67，特异性0.72），显著优于其他候选基因如ZFP57——该基因既往被报道与PTSD治疗反应相关。

讨论指出，LY6G5C作为Ly6/uPAR超家族成员，其脑组织高表达特性与海马功能调控存在潜在关联。动物实验曾发现其同源基因在小鼠母体免疫激活(MIA)模型中下调，而海马体正是应激反应的中枢枢纽。该研究创新性地将外周血表观遗传标记与中枢神经系统功能相联系，其分类器虽暂不能预测韧性动态变化，但为精神障碍高风险人群筛查提供了可量化的分子工具。未来研究需进一步阐明LY6G5C蛋白在神经-免疫轴中的具体功能，以及甲基化修饰是否可作为心理干预疗效的监测指标。