线粒体呼吸链复合体重编程与表观遗传修饰双功能纳米颗粒在骨质疏松治疗中的应用

本研究针对骨质疏松治疗中代谢重编程与表观遗传修饰协同调控的难题，设计了一种新型纳米颗粒MOCT NPs（MSN-OI@Ce-TA），通过封装4-辛基衣康酸酯（OI）并修饰铈离子-单宁酸（Ce-TA）超分子网络，实现了线粒体呼吸链功能恢复和表观遗传重塑的双重作用。该策略显著缓解了炎症巨噬细胞的氧化应激，并改善了骨质疏松模型中的骨丢失，为骨质疏松的免疫代谢-表观遗传联合治疗提供了理论依据。

　　

骨质疏松症作为一种与年龄相关的全身性骨代谢疾病，其核心病理特征包括骨量减少和骨微结构破坏，导致骨折风险显著增加。当前临床治疗主要聚焦于促进成骨或抑制破骨，却忽视了免疫微环境在骨稳态中的关键作用。近年来，“种子与土壤”理论揭示了巨噬细胞等免疫细胞通过表型极化参与骨再生的机制，而代谢重编程与表观遗传修饰的交互调控更被视为骨质疏松的重要标志。然而，现有疗法难以同时靶向这两个关键环节，亟需开发新型协同治疗策略。

针对这一挑战，重庆医科大学等机构的研究团队创新性地提出了一种双功能纳米治疗策略。通过分析骨质疏松患者和去卵巢大鼠模型的数据，研究人员首先证实了线粒体代谢异常与表观遗传失调（如DNA甲基化和组蛋白修饰）的强相关性。基于此，他们设计了一种负载4-辛基衣康酸酯（OI）的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN），并利用铈离子（Ce³⁺）与单宁酸（TA）形成的超分子网络进行表面修饰，构建出具有持续释放特性的MOCT NPs。该纳米系统不仅解决了OI水溶性差和毒性高的问题，其Ce-TA涂层还赋予纳米颗粒优异的抗氧化能力。

研究采用多组学分析、体外巨噬细胞极化模型和去卵巢大鼠骨质疏松模型等关键技术方法。基因表达谱分析（GSE56814等数据集）显示骨质疏松患者外周血单核细胞中线粒体呼吸链复合体相关基因和表观遗传调控因子显著下调。体外实验证实MOCT NPs能同时抑制促炎巨噬细胞的糖酵解通量（通过阻断HK2等酶活性）和调节TET2介导的DNA去甲基化。在动物模型中，MOCT NPs通过恢复骨免疫稳态，显著改善了骨密度和骨小梁结构。

研究结果部分：

1. 线粒体呼吸链功能与表观遗传修饰在骨质疏松中的相关性：GO分析揭示骨质疏松患者代谢通路（如NADH脱氢酶复合体）和染色质修饰酶（如HDAC4）表达异常。
2. MOCT NPs的制备与表征：动态光散射显示纳米颗粒粒径为120±15 nm，Zeta电位-25 mV，体外释放实验证实OI的缓释特性。
3. 代谢重编程机制：Seahorse分析表明MOCT NPs使巨噬细胞OCR（氧消耗速率）提升2.3倍，同时抑制糖酵解关键酶PFKFB3。
4. 表观遗传调控作用：ChIP-seq发现MOCT NPs组H3K27ac修饰水平增加1.8倍，TET2活性抑制率达65%。
5. 体内治疗效果：μCT显示治疗组大鼠股骨BV/TV（骨体积分数）较模型组提高40%，TRAP染色显示破骨细胞数量减少58%。

结论部分强调，MOCT NPs通过三重机制发挥作用：（1）修复线粒体复合体I-III功能；（2）重塑DNA羟甲基化和组蛋白乙酰化修饰；（3）协同Ce-TA的ROS清除能力。该研究首次实现了代谢-表观遗传双靶向调控，为骨质疏松的精准治疗提供了新范式。论文发表于《Biomaterials》杂志，其创新性体现在将免疫代谢物OI的生物学功能与纳米载体技术相结合，突破了传统单靶点治疗的局限性。未来研究可进一步探索MOCT NPs在其他代谢性骨病中的应用潜力。