可调控生物力学微环境通过YAP机械转导促进间充质干细胞肝向分化治疗急性肝衰竭

【编辑推荐】针对急性肝衰竭(ALF)治疗中供体短缺的难题，研究人员开发了由脱细胞基质(dECM)和氧化葡聚糖(ODex)构成的水凝胶合成微环境，通过调控应力松弛速率和刚度促进人脂肪间充质干细胞(hADSCs)分化为功能性肝样细胞(HLCs)。该研究首次揭示基质粘弹性通过YAP信号通路独立调控肝向分化，并增强HLCs的血管生成、抗氧化和抗炎功能，在CCl4诱导的ALF小鼠模型中展现出显著疗效，为肝组织工程提供了新型生物材料策略。

　　

急性肝衰竭(ALF)是一种以肝细胞坏死和肝功能急剧恶化为特征的致命疾病，目前肝移植受限于供体短缺，而传统干细胞疗法又面临细胞存活率低、微环境恶劣等挑战。面对这一临床困境，中国研究人员在《Biomaterials》发表的研究中，创新性地构建了具有独立可调粘弹性和刚度的dECM-ODex水凝胶微环境，为干细胞治疗ALF提供了突破性解决方案。

研究团队采用脱细胞肝基质(dECM)与氧化葡聚糖(ODex)通过希夫碱反应构建动态交联水凝胶，通过流变学测试和原子力显微镜表征力学性能，结合hADSCs三维培养评估分化效率。关键发现包括：1）模拟小鼠肝脏的快速应力松弛(τ=15s)和低刚度(1kPa)组合最利于HLCs生成；2）机械信号通过YAP核转位调控肝特异性基因(ALB、CYP3A4)表达；3）优化微环境使HLCs尿素合成能力提升2.3倍，并显著增强VEGF、SOD2等分泌功能；4）移植治疗使ALF小鼠存活率提高60%，血清ALT/AST水平降低70%。

在"Preparation and characterization of tunable dECM-ODex hydrogel-based biomechanical niches"部分，研究证实通过调节ODex氧化度(20-60%)和dECM浓度(3-8mg/mL)，可获得应力松弛时间(τ)15-300s、弹性模量1-8kPa的梯度水凝胶。"Discussion"部分强调该研究首次阐明粘弹性通过Hippo-YAP通路独立于刚度调控肝向分化，且工程化HLCs兼具代谢功能和旁分泌优势，其抗氧化(SOD2↑3.1倍)和抗炎(IL-6↓80%)特性远超未分化MSCs。

这项研究的突破性在于：1）创建了首个同时模拟肝脏粘弹性和生化特性的合成微环境；2）揭示了YAP在机械信号转导中的时序调控机制；3）开发的dECM-ODex系统解决了传统dECM力学不可调的局限。临床转化方面，该策略避免了胚胎干细胞(ESCs)的伦理争议，且hADSCs来源广泛，配合可注射水凝胶载体，为ALF提供了"细胞+材料"的联合治疗方案。作者在"Conclusion"中指出，这种仿生微环境设计理念可拓展至其他器官再生领域，未来或可通过个性化力学参数优化进一步提升治疗效果。