PD-1/PD-L1小分子抑制剂A56与HD10的跨物种药效评估：揭示人鼠模型差异及免疫治疗新策略

本研究针对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在跨物种模型中的药效差异问题，系统评估了小分子化合物A56和HD10对人源（hPD-L1）与鼠源（mPD-L1）靶点的结合特性及免疫调节功能。研究发现二者均能显著增强CD8+ T细胞浸润并抑制肿瘤生长，首次证实鼠PD-1与人PD-L1可形成功能性免疫检查点，为临床前模型选择提供了重要依据。该成果发表于《Bioorganic》，为开发口服免疫疗法奠定基础。

　　

癌症免疫治疗领域近年来因PD-1（程序性死亡受体1）/PD-L1（程序性死亡配体1）通路的突破而飞速发展。尽管单克隆抗体药物已取得显著临床效果，但其高昂成本和注射给药方式限制了应用。更令人困扰的是，临床前研究中人源与鼠源PD-L1的生物学差异常导致实验结果难以转化，这一问题在新型小分子抑制剂研发中尤为突出。

针对这一瓶颈，中国研究团队在《Bioorganic》发表重要成果，首次系统比较了两种明星小分子化合物A56和HD10的跨物种药效特性。研究采用表面等离子共振（SPR）分析结合亲和力，流式细胞术检测免疫细胞亚群，并结合人源化小鼠和同源移植瘤模型进行功能验证。

结合亲和力分析
通过竞争性结合实验发现，经典抑制剂BMS 202对hPD-L1的IC₅₀为40.4 nM，而A56和HD10分别展现出2.4 nM和3.1 nM的超强结合力。关键突破在于证实二者对mPD-L1同样具有纳摩尔级亲和力，打破了此前关于双苯基化合物物种选择性的争议。

免疫调节功能
在共培养体系中，两种化合物均能阻断PD-1/PD-L1相互作用，使CD8⁺ T细胞增殖能力提升3倍以上。更引人注目的是，在动物模型中首次观察到鼠PD-1与人PD-L1可形成功能性免疫检查点，这一发现为跨物种研究提供了全新理论基础。

抗肿瘤疗效
在人源化小鼠模型中，口服给药组肿瘤体积缩小达70%，且肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润显著增加。同步进行的同源移植瘤实验显示，药物对鼠源PD-L1的抑制效果与人源模型高度一致，证实其双靶向治疗潜力。

该研究不仅建立了小分子PD-L1抑制剂的跨物种评价体系，更揭示了A56和HD10作为口服免疫疗法的临床转化价值。特别值得注意的是，研究团队开发的体外预测模型能准确预判体内药效，这将大幅降低新药研发中的动物实验成本。这些发现为下一代免疫检查点抑制剂的开发提供了双重保障：既确保临床前数据的可靠性，又拓展了给药途径的创新空间。