靶向结核分枝杆菌的反式-3-吲哚丙烯酸及其衍生物抗结核潜力的发现：体外与计算机模拟联合研究

为解决结核病(TB)耐药性问题，研究人员通过体外筛选和计算机模拟(分子对接、ADMET分析、DFT和MD模拟)评估了Datura innoxia植物中11种吲哚类化合物的抗结核活性。发现反式-3-吲哚丙烯酸(C-1)对Mtb H37Ra菌株具有最强体外活性(MIC 3.12μg/mL)，吲哚-3-乳酸(C-2)则展现最佳计算机模拟结合力(-9.571kcal/mol)。该研究为开发新型抗结核药物提供了天然候选分子。

　　

结核病(TB)至今仍是全球重大公共卫生威胁，仅2023年就导致1060万人感染和130万人死亡。更严峻的是，耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)的流行使得传统治疗方案失效。尽管卡介苗(BCG)存在，但其对成人保护力有限。面对这一困境，从天然产物中寻找新型抗结核药物成为突破方向——这不仅因为植物源药物具有结构多样性优势，更因其可能通过全新作用机制克服现有耐药性问题。

在这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究中，来自巴基斯坦高等教育委员会资助的团队聚焦传统药用植物Datura innoxia中的活性成分。前期研究发现该植物提取物中反式-3-吲哚丙烯酸(trans-3-indoleacrylic acid)具有突出抗结核活性，由此延伸出对11种结构相关吲哚衍生物的系统研究。研究采用多层次技术路线：通过体外MIC/MBC测定筛选活性化合物；针对10个结核分枝杆菌靶点蛋白进行分子对接；结合ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)预测评估成药性；运用密度泛函理论(DFT)分析电子结构特征；最后通过分子动力学(MD)模拟验证复合物稳定性。

Phytocompounds for antitubercular activity
研究选取了11种Datura innoxia来源的吲哚类化合物，包括反式-3-吲哚丙烯酸(C-1)、吲哚-3-乳酸(C-2)等，通过系统编号C-1至C-11进行标识。这些化合物在结构上均保留吲哚核心，但侧链修饰各异，为后续构效关系分析奠定基础。

In vitro antitubercular activity
体外实验显示，C-1对Mtb H37Ra表现出最强抑制活性，MIC值达3.12μg/mL，MBC为12.5μg/mL，表明其兼具杀菌和抑菌作用。值得注意的是，C-3(吲哚-3-丙酸)和C-10(3-(1-萘基)丙烯酸)呈现中等活性(MIC 25μg/mL)，而其他化合物活性相对较弱。这种活性差异提示侧链共轭体系可能影响抗菌效能。

Molecular docking analysis
分子对接揭示C-2与PknB蛋白(PDB ID:5U94)结合能最低(-9.571kcal/mol)，优于C-1(-7.467kcal/mol)。关键相互作用包括与Met92、Glu93等残基形成的氢键网络。这一发现与体外结果形成有趣对比：C-1体外活性最强，而C-2计算机预测最优，暗示两者可能通过不同机制发挥作用。

ADMET and DFT studies
药代动力学预测显示C-2具有理想的口服生物利用度(73.78%)和血脑屏障穿透性，且无致突变风险。DFT计算表明其最高占据分子轨道(HOMO)与最低未占轨道(LUMO)能隙较小(4.43eV)，反映较高化学反应活性。这些特性为其后续改造提供了电子结构依据。

Molecular dynamics simulations
100ns的MD模拟证实C-2-PknB复合物具有良好稳定性，均方根偏差(RMSD)维持在2?以内。特别是与活性位点残基Asp138的盐桥作用全程保持，这为解释其强结合力提供了动态证据。

Discussion
该研究首次系统揭示了吲哚丙烯酸类化合物的抗结核潜力。特别值得注意的是，C-1和C-2分别代表了"体外活性最优"和"计算机预测最佳"两类先导化合物，这种分化现象为后续结构优化提供了明确方向。与传统抗结核药相比，这些天然衍生物可能通过靶向PknB等非经典靶点规避现有耐药机制。

Conclusion
研究最终确认反式-3-吲哚丙烯酸(C-1)是最具实际应用前景的候选分子，其3.12μg/mL的MIC值已达到先导化合物标准。而吲哚-3-乳酸(C-2)则因其卓越的计算机预测特性成为机制研究的理想模板。两者均可考虑与现有药物联用以对抗MDR-TB。该成果不仅为抗结核药物研发提供了新化学骨架，更展示了天然产物计算机筛选与实验验证相结合的研究范式价值。