综述：丙酮酸羧化酶小分子抑制剂在人类疾病中的研究进展

这篇综述系统梳理了丙酮酸羧化酶（PC）作为三羧酸循环（TCA）关键代谢酶的作用机制及其在癌症、II型糖尿病等疾病中的调控意义。文章重点探讨了靶向PC的小分子抑制剂（SARs）的研发策略、体外（in vitro）与体内（in vivo）活性评价，并分析了当前抑制剂开发面临的挑战（如选择性不足）与未来方向，为代谢性疾病治疗提供了新视角。

　　

Abstract

丙酮酸羧化酶（PC）是一种生物素依赖的代谢调控酶，催化丙酮酸羧化为草酰乙酸（OAA），是连接糖、脂、氨基酸代谢的核心节点。PC功能异常与癌症、II型糖尿病等疾病密切相关，其抑制剂开发成为治疗新策略。然而，现有抑制剂存在效价低、选择性差等问题，本文综述了PC小分子抑制剂的优化策略与挑战。

Introduction

葡萄糖代谢通过糖酵解生成丙酮酸，后者在线粒体中经丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）进入TCA循环，或经PC羧化为OAA补充TCA中间体。PC介导的回补反应（anaplerosis）为生物大分子合成提供前体，其失调可导致代谢疾病。例如，癌细胞通过PC过度活化维持OAA池，促进增殖。

Structure of PC

PC属于生物素依赖羧化酶家族，含生物素羧化域（BC）、转羧化域（CT）等结构域。其活性受乙酰辅酶A变构调控，且在不同物种中高度保守。结构解析为抑制剂设计提供了靶点依据。

PC与肿瘤发生

癌细胞依赖PC介导的代谢重编程（metabolic reprogramming），通过增强OAA合成支持核苷酸、脂肪酸合成。研究表明，PC在肝癌、乳腺癌中高表达，敲低PC可抑制肿瘤生长，提示其作为治疗靶点的潜力。

小分子抑制剂研究进展

目前PC抑制剂主要包括天然底物类似物（如苯丙氨酸）和合成小分子（如化合物5a）。优化策略聚焦于改善膜渗透性（如引入酯基前药）和靶向结合位点（如生物素口袋）。部分抑制剂在体外显示出纳摩尔级活性，但体内效果仍需验证。

挑战与展望

当前瓶颈在于缺乏高选择性抑制剂和可靠的生物标志物。未来需结合AI辅助设计、类器官模型等新技术，开发靶向PC变构位点或蛋白互作界面的抑制剂，为代谢性疾病治疗提供新工具。