CPX-351联合靶向药物治疗新诊断急性髓系白血病的V-FAST Ib期临床试验：安全性及疗效探索

为解决新诊断急性髓系白血病(AML)患者对强化化疗的耐受性及靶向药物协同效应问题，V-FAST Ib期试验探索了CPX-351（含柔红霉素44 mg/m2和阿糖胞苷100 mg/m2）分别联合维奈托克(venetoclax)、米哚妥林(midostaurin)或艾伏尼布(enasidenib)的疗效。研究确定前两种组合的推荐II期剂量(RP2D)，总缓解率(CR/CRi)达44%-86%，为AML靶向联合化疗提供新方案。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，传统化疗方案对特定亚型患者疗效有限。尤其对于治疗相关AML(t-AML)或伴骨髓增生异常相关改变AML(AML-MRC)患者，CPX-351（脂质体包裹的柔红霉素与阿糖胞苷固定比例制剂）虽已获批，但如何通过联合靶向药物提升疗效成为关键科学问题。既往研究表明，BCL-2抑制剂维奈托克、FLT3抑制剂米哚妥林和IDH2抑制剂艾伏尼布等靶向药物单药治疗存在局限性，而CPX-351可能通过改变肿瘤微环境增强这些药物的协同效应——这一假说亟需临床验证。

为此，研究者设计了V-FAST这一创新性Ib期主方案(master protocol)试验，采用3+3剂量递增设计探索CPX-351与三种靶向药物的组合安全性。研究纳入57例适合强化化疗的新诊断AML患者，分三组接受不同联合方案：A组(27例)CPX-351+维奈托克，B组(23例)CPX-351+米哚妥林，C组(7例)CPX-351+艾伏尼布。主要终点为确定推荐II期剂量(RP2D)和安全性特征，次要终点包括初步疗效评估。

关键技术方法包括：采用标准3+3剂量递增设计确定RP2D；使用CPX-351固定剂量（柔红霉素44 mg/m² + 阿糖胞苷100 mg/m²）作为化疗骨架；通过CTCAE标准评估不良事件；采用ELN 2017标准评估疗效终点包括完全缓解(CR)和伴不完全/部分血液学恢复的CR(CRi/CRh)。

剂量探索与安全性
A组确定RP2D为CPX-351联合维奈托克400 mg，B组为CPX-351联合米哚妥林50 mg。C组因申办方决策（非安全性问题）提前终止。三组不良事件谱与各药物已知特征一致，主要为血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）和胃肠道反应（恶心、腹泻），未出现非预期毒性。

疗效结果
A组最佳总缓解率(ORR)为44%（12/27达到CR/CRi），B组显著提升至86%（19/22）。值得注意的是，B组中FLT3突变患者的缓解深度更优，提示米哚妥林对特定分子亚群的精准作用。C组因样本量小未获得确定性结论，但观察到IDH2突变患者的分子学缓解。

结论与意义
该研究首次证实CPX-351可与维奈托克或米哚妥林安全联用，且维奈托克组合的ORR低于预期，可能与AML干细胞对BCL-2抑制的耐药机制有关；而米哚妥林组的高缓解率支持FLT3信号通路在AML治疗中的关键地位。研究创新性采用主方案设计加速临床评估效率，为后续II期试验奠定基础。发表于《Blood Neoplasia》的这项成果，为AML精准治疗提供了可扩展的联合用药框架，尤其对t-AML和AML-MRC患者具有重要临床价值。未来需在更大队列中验证不同分子亚群患者的长期生存获益。