小胶质细胞在神经病理性疼痛中的双向调控机制

背景

神经病理性疼痛（NP）由外周或中枢体感神经系统病变引发，表现为自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛，其慢性化特征常伴随焦虑抑郁等共病。近年研究表明，作为中枢神经系统常驻免疫细胞的小胶质细胞（microglia）通过神经免疫互作在NP中发挥核心作用。

研究方法

通过系统检索Web of Science等7个数据库近3年文献，筛选24项动物实验研究，涵盖慢性压迫性损伤（CCI）、保留性神经损伤（SNI）等6种NP模型，提取疼痛行为学指标（热/机械痛阈）及小胶质细胞相关分子机制数据。

小胶质细胞激活加剧NP的机制

1. 促炎表型极化与神经炎症

• NF-κB通路：TRAF6通过激活NF-κB驱动小胶质细胞向M1表型转化，释放IL-1β/IL-6/TNF-α（Zhao等，2024）；TLR4/NF-κB通路同样促进M1极化（Si等，2024）。

• 代谢重编程：酪氨酸激酶Lyn表达增加可增强小胶质细胞糖酵解，促进其增殖和促炎表型转换（Kong等，2023）。

• STING通路：脊髓小胶质细胞中STING激活上调促炎因子转录，性别差异显著——雌性小鼠疼痛加剧，而雄性小鼠存在争议（Silveira Prudente等，2024；Sun等，2022）。

2. 神经元周围网络降解
Tansley等（2022）首次发现，小胶质细胞通过降解脊髓背角Ⅰ层投射神经元周围的PNN结构，增强其活性并促进疼痛信号传递，为NP的神经环路调控提供新视角。

小胶质细胞缓解NP的途径

1. 抗炎表型极化

• MAPK通路抑制（Wu等，2023）或Mer受体激活（Wang等，2024b）可促使小胶质细胞向M2表型转化，分泌抗炎因子。

• miR-155下调通过NF-κB调控抑制促炎微环境（Yang等，2023b）。

2. 内源性阿片肽释放
Deng等（2024）揭示糖皮质激素受体激活cAMP/p38 MAPK/PKA/CREB通路，诱导小胶质细胞释放强啡肽A（dynorphin A），通过κ阿片受体镇痛。

讨论与展望

小胶质细胞在NP中呈现"双刃剑"特性：M1表型通过神经炎症和PNN降解加剧疼痛，而M2极化及阿片肽释放则发挥保护作用。当前研究局限性包括动物实验随机化/盲法报告不足，且STING通路的性别差异机制仍需深入探索。未来需聚焦小胶质细胞与神经元互作的时空特异性，为临床转化提供精准靶点。