经动脉化疗栓塞联合信迪利单抗与贝伐珠单抗动脉灌注治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究：疗效与安全性评估

【编辑推荐】针对晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗客观缓解率（ORR）不足24%的临床困境，中山大学肿瘤防治中心团队创新性开展TACE联合动脉灌注PD-1抑制剂信迪利单抗（sintilimab）与抗血管生成剂贝伐珠单抗（bevacizumab）的II期研究（NCT05010434）。结果显示联合方案ORR达70.6%，中位无进展生存期（PFS）6.0个月，中位总生存期（OS）12.2个月，且不良反应可控。该研究为晚期HCC的局部-系统联合治疗提供了新范式。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中晚期患者治疗选择有限且预后极差。尽管PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物（如atezolizumab+bevacizumab）已成为一线标准方案，但客观缓解率（ORR）仅约24%-33%，远未满足临床需求。与此同时，经动脉化疗栓塞（TACE）作为中晚期HCC的重要局部治疗手段，在中国临床实践中常被超适应症用于晚期患者以减轻肿瘤负荷。但传统TACE后肿瘤缺氧诱导的血管新生可能导致复发，如何通过联合治疗突破疗效瓶颈成为关键科学问题。

中山大学肿瘤防治中心团队基于"局部治疗增强免疫原性+动脉灌注提高靶向药物浓度"的双重理论假设，设计了这项开创性研究。研究者将TACE与动脉灌注PD-1抑制剂信迪利单抗、贝伐珠单抗生物类似药相结合，旨在验证该策略能否协同提升晚期HCC治疗效果。这项发表于《Cancer Letters》的II期临床试验（NCT05010434）结果显示，联合方案的ORR显著超越现有标准治疗，为晚期HCC治疗树立了新标杆。

研究采用开放标签、单中心、单臂设计，关键技术包括：1）按需TACE操作（采用超液化碘油+表柔比星化疗栓塞）；2）动脉灌注信迪利单抗（200mg）和贝伐珠单抗（5mg/kg）的4周期诱导治疗；3）静脉维持治疗直至疾病进展；4）采用mRECIST标准评估肿瘤反应。入组34例BCLC C期患者（中位年龄53岁，男性占97%），数据采集自2021年9月至2023年10月。

【Study Design】研究通过伦理审查（B2021-216-01），严格设定纳入标准：经病理/影像确诊的晚期HCC、Child-Pugh A/B级、ECOG 0-1分。治疗方案设计体现转化医学思维——TACE创造免疫原性死亡，动脉灌注确保药物首过效应，静脉维持延长系统作用。

【Patient Characteristics】基线分析显示，58.8%患者存在大血管侵犯，35.3%伴肝外转移，反映真实世界难治人群特征。中位随访10.3个月时，5例患者因依从性问题脱落，但ITT分析保留全部34例数据。

【Discussion】疗效数据令人振奋：ORR达70.6%（24/34），完全缓解率（CR）11.8%，显著高于IMbrave150研究（33.2%）和ORIENT-32（21.9%）。生存获益方面，中位PFS 6.0个月（95%CI 4.8-NR），中位OS 12.2个月（95%CI 9.3-NR）。值得注意的是，伴有门静脉癌栓患者同样显示应答，提示该方案可能克服传统TACE禁忌。安全性分析显示，3级不良事件仅高血压（2.9%）和消化道出血（8.8%），无治疗相关死亡，证实动脉灌注可降低系统毒性。

【Conclusion】该研究首次证实TACE联合动脉灌注免疫-靶向治疗的协同价值：1）ORR提升2倍于标准方案；2）突破血管侵犯患者治疗瓶颈；3）创新性给药途径优化药代动力学。作者建议该方案可作为潜在一线选择，尤其适用于高肿瘤负荷患者。未来需开展多中心RCT验证结论，并探索生物标志物指导的个体化治疗。

这项研究的突破性在于将局部治疗、免疫调节和抗血管生成三重机制时空整合：TACE释放肿瘤抗原增强免疫应答，动脉灌注使PD-1抑制剂直接作用于肿瘤微环境，而贝伐珠单抗则同步抑制VEGF驱动的免疫抑制。这种"三位一体"策略为晚期HCC治疗开辟了新路径，也为其他实体瘤的联合治疗提供了重要参考。