ALDH1A1上调通过线粒体功能障碍和角质形成细胞凋亡驱动达克替尼诱导的皮肤毒性：机制与干预新靶点

EGFR-TKI达克替尼虽显著延长NSCLC患者生存期，但其皮肤毒性（如82%皮疹发生率）严重限制临床使用。本研究首次揭示达克替尼通过激活视黄酸代谢通路关键酶ALDH1A1，诱发角质形成细胞线粒体损伤、凋亡及炎症因子释放，而天然产物水飞蓟宾通过抑制ALDH1A1可有效缓解毒性，为临床防治提供新策略。

　　

研究背景与意义
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）达克替尼（Dacomitinib）作为第二代pan-HER抑制剂，在携带EGFR敏感突变（如19外显子缺失/L858R）的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出优于吉非替尼的生存获益。然而高达82%的皮肤毒性发生率（以痤疮样皮疹为主）导致患者频繁减量或停药，严重影响生活质量与疗效。尽管既往研究提示EGFR抑制会干扰角质形成细胞屏障功能，但达克替尼特异性毒性的分子机制尚未阐明，临床缺乏针对性防治手段。

研究设计与方法
广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究组（CTONG）团队通过构建达克替尼诱导的SD大鼠皮肤毒性模型（7.5 mg/kg连续给药15天），结合转录组分析、免疫组化、流式细胞术及线粒体功能检测，系统评估了角质形成细胞病理改变。进一步通过基因沉默（siRNA）和天然化合物干预实验验证关键靶点，并采用ELISA检测炎症因子水平。

主要研究结果

1. 达克替尼诱发皮肤病理特征
   动物模型成功复现临床痤疮样皮疹表现，组织学显示表皮增厚、角质形成细胞空泡化及单核细胞浸润。透射电镜观察到线粒体嵴断裂、膜电位下降，伴随凋亡小体形成和caspase-3/-9激活。

2. ALDH1A1的核心调控作用
   转录组分析揭示视黄酸代谢通路显著激活，其中ALDH1A1（乙醛脱氢酶1A1）表达上调3.2倍。功能实验证实ALDH1A1敲除可逆转达克替尼诱导的ROS累积、ATP合成减少及细胞凋亡（凋亡率从28.7%降至9.3%）。

3. 水飞蓟宾的干预潜力
   该天然黄酮化合物通过抑制ALDH1A1表达（降低62%），显著改善线粒体功能（膜电位恢复至对照组85%），并减少IL-6/IL-8等炎症因子释放（P<0.01）。

结论与展望
本研究首次阐明ALDH1A1-RARα（视黄酸受体α）轴是达克替尼皮肤毒性的关键驱动因素，其通过破坏角质形成细胞能量代谢稳态触发凋亡级联反应。水飞蓟宾作为ALDH1A1抑制剂展现出临床转化潜力，为EGFR-TKI毒性管理提供精准干预策略。未来需探索ALDH1A1基因多态性与毒性严重度的关联性，并优化水飞蓟宾的给药方案。论文发表于《Cellular Signalling》，通讯作者为Dihong Yang团队。