野生型HRas与致癌NRF2协同促进乳腺癌进展的分子机制及治疗意义

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)中野生型HRASWT过表达但突变率低的矛盾现象，揭示了HRAS通过稳定NRF2并诱导其与STAT3互作的新型致癌机制。研究人员发现HRASWT-NRF2-STAT3轴可激活IL-23A表达，促进TNBC迁移增殖，联合沉默NRF2/STAT3显著抑制肿瘤生长，为TNBC靶向治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗困境始终是医学界的重大挑战。这种缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的亚型，占所有乳腺癌的15-20%，却贡献了30%的乳腺癌相关死亡。更棘手的是，TNBC对常规内分泌治疗和靶向HER2的药物均无响应，患者5年生存率不足30%。虽然RAS信号通路在多种癌症中扮演关键角色，但令人困惑的是，乳腺癌中RAS基因突变率极低——KRAS突变仅2%，NRAS不足1%，这与结直肠癌、胰腺癌等存在显著差异。这种矛盾现象暗示：野生型RAS可能通过非突变机制驱动乳腺癌进展。

韩国国立首尔大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究解开了这个谜团。通过整合临床样本分析、分子互作实验和转录组测序，发现野生型HRAS(HRAS^WT)在TNBC中特异性高表达，并与核因子E2相关因子2(NRF2)形成独特互作网络。这种合作不仅突破了传统认知中Keap1依赖的NRF2调控模式，更通过激活STAT3信号创造了促癌微环境。该研究为TNBC精准治疗提供了全新靶点。

关键技术包括：qPCR定量HRAS^WT表达谱、免疫共沉淀验证NRF2-STAT3互作、RNA测序分析迁移相关基因、临床TNBC组织芯片分析等。研究队列包含45例TNBC患者组织样本和MDA-MB-231等细胞系模型。

【H-RAS表达水平与乳腺癌进展相关】
通过癌症基因组数据库分析发现，HRAS在乳腺浸润性导管癌中显著改变。免疫组化显示HRAS^WT活化形式在TNBC组织中表达量是管腔型乳腺癌的3.5倍。qPCR证实MDA-MB-231等TNBC细胞系选择性高表达HRAS^WT，而KRAS表达无显著差异。

【HRAS直接结合并稳定NRF2】
免疫共沉淀揭示HRAS与NRF2存在物理结合，半衰期延长实验显示HRAS使NRF2蛋白稳定性提升2.3倍。值得注意的是，KRAS几乎不与NRF2结合，这种特异性互作解释了HRAS在TNBC中的独特作用。

【NRF2-STAT3复合物形成】
激光共聚焦显微镜观察到HRAS过表达促使NRF2-STAT3共定位于细胞核。染色质免疫沉淀证实该复合物结合于IL-23A启动子区域，促进其转录激活。临床样本分析显示，86.7%的TNBC组织存在NRF2-STAT3共定位，而其他亚型仅11.2%。

【协同基因沉默的抑癌效应】
shRNA敲降实验表明，NRF2/STAT3双沉默使TNBC细胞增殖降低72%，显著高于单基因沉默效果(38-45%)。划痕实验显示联合干预使细胞迁移能力下降81%，提示协同治疗价值。

【转录组学揭示分子机制】
RNA测序鉴定出147个受NRF2-STAT3调控的迁移相关基因，包括MMP9、VEGFA等。通路富集分析显示这些基因主要富集于PI3K-AKT和JAK-STAT通路。

该研究建立了HRAS^WT-NRF2-STAT3-IL23A轴的全新致癌模型，突破性地揭示：1)非突变HRAS可通过蛋白互作发挥致癌功能；2)NRF2在TNBC中存在Keap1非依赖的调控机制；3)STAT3是NRF2的非经典效应分子。临床意义在于：①解释了TNBC高氧化应激耐受的分子基础；②提出联合靶向NRF2/STAT3的治疗策略；③HRAS^WT过表达可作为TNBC诊断标志物。研究由通讯作者Young-Joon Surh教授领衔完成，获得韩国国家研究基金会支持，为开发针对RAS非突变活化的抑制剂提供了理论框架。