综述：糖酵解相关纳米递送系统在抗肿瘤中的设计与应用进展

这篇综述系统阐述了靶向肿瘤糖酵解（Glycolysis）途径的纳米递送系统研究进展，重点探讨了通过抑制己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）等关键限速酶或调控缺氧诱导因子（HIF）通路，结合化疗（Chemotherapy）、光热疗法（PTT）、免疫治疗（PD-1/PD-L1）等多模态策略，开发高效低毒的肿瘤靶向治疗方案。文章还展望了基于糖酵解代谢重编程（Metabolic Reprogramming）的纳米药物临床转化挑战与前景。

　　

Abstract

缺氧是实体瘤的普遍特征，肿瘤微环境中缺氧诱导因子（HIF）的激活会导致肿瘤细胞葡萄糖代谢的复杂重编程。尤其以糖酵解为主的独特代谢模式，为肿瘤生长、转移、免疫逃逸和耐药性提供了条件。与传统化疗药物相比，靶向糖酵解相关通路的药物开发更具选择性和安全性，而纳米递送系统为提升这类药物的体内靶向性提供了优化策略。

Introduction

肿瘤代谢重编程的里程碑始于20世纪20年代Otto Warburg发现的"Warburg效应"——即便在氧气充足条件下，肿瘤细胞仍优先通过胞质乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸，而非进入三羧酸循环（TCA）。2019年，糖酵解代谢物乳酸被证实可诱导新型翻译后修饰——乳酸化修饰（Lactylation），进一步揭示了其在DNA修复和化疗耐药中的关键作用。

Tumor glycolysis pathway and its inhibitors

糖酵解通路中三个关键限速酶——己糖激酶（HK₂）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PKM₂）——成为药物开发重点。葡萄糖转运蛋白（GLUTs）作为肿瘤细胞摄取葡萄糖的"守门人"，其过表达与代谢重编程密切相关。目前已有氯尼达明（Lonidamine）和2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）等抑制剂进入临床。

Targeted drug delivery system based on glycolysis pathway

纳米递送系统通过增强渗透滞留效应（EPR）和主动靶向策略（如抗体修饰），显著改善糖酵解抑制剂的药代动力学特性。例如：

• 两亲性树枝状聚合物共递送PDPK1 siRNA和PD-L1抗体，通过抑制PDH-E1α亚基Ser²³²位点磷酸化阻断糖酵解
• 金属有机框架（MOF）负载HK₂抑制剂3-BrPA，联合光动力疗法（PDT）增强活性氧（ROS）累积

Discussion and future aspects

当前挑战包括：

1. 如何平衡糖酵解抑制对正常组织的影响
2. 多模态治疗中纳米载体设计的可控性
3. 临床转化中的规模化生产和稳定性问题
   未来方向将聚焦于：

• 时空可控的智能响应型纳米系统
• 糖酵解通路与免疫检查点（如CTLA-4）的协同调控
• 类器官和人工智能辅助的个性化治疗方案设计