血浆与血清金属、免疫细胞与精神分裂症的因果效应：东亚人群中介孟德尔随机化研究

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，首次在东亚人群中系统分析了21种血浆/血清金属与731种免疫细胞亚型对精神分裂症（SCZ）的因果效应。研究发现血清铁（OR:0.54）和钼（OR:0.54）可通过CD33dim HLA DR+ CD11b-免疫细胞介导（21%）降低SCZ风险，为精神疾病免疫代谢机制提供新证据。

　　

精神分裂症作为全球致残率最高的精神疾病之一，其发病机制至今仍是未解之谜。传统研究多聚焦于神经递质异常，但近年来越来越多的证据表明，金属代谢紊乱和免疫系统失调可能在疾病发生中扮演关键角色。然而，这些关联究竟是因果驱动还是伴随现象？不同种族人群是否存在差异？这些问题长期困扰着研究者。更棘手的是，金属-免疫-脑轴的作用路径如同"黑箱"，现有观察性研究难以破解其中复杂的调控网络。

为破解这一科学难题，新乡医学院三全学院的研究团队创新性地采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一"天然临床试验"方法，首次在东亚人群中对血浆/血清金属、免疫细胞与精神分裂症的三角关系进行系统解构。该研究近日发表于《Comprehensive Psychoneuroendocrinology》，通过分析21种金属元素、731种免疫细胞亚型与精神分裂症的遗传关联，不仅揭示了血清铁和钼的保护性作用，更发现了CD33^dim HLA DR+ CD11b-这一关键免疫介质，为精神分裂症的早期干预提供了全新靶点。

研究团队运用三大关键技术：基于东亚人群的GWAS（全基因组关联研究）数据（金属数据n=2,488，SCZ数据来自ieu-openGWAS）、欧洲Sardinian队列的免疫细胞GWAS数据（n=3,757），采用两样本MR分析框架，通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等多方法验证；设置严格工具变量筛选标准（金属p<1×10^-5，免疫细胞p<5×10^-5，F统计量>10）；通过中介MR计算效应比例，并辅以异质性检验、水平多效性检验等敏感性分析确保结果稳健。

3.1 血浆/血清金属对精神分裂症的总体因果效应
研究发现血清铁与钼具有显著保护作用：血清铁每升高1个单位可使SCZ风险降低46%（IVW OR=0.54, 95%CI:0.30-0.96），需治疗数（NNT）为217人/例；血清钼显示同等效应量（OR=0.54, 95%CI:0.34-0.87）。这一发现在所有MR方法中方向一致，且通过反向MR排除反向因果关系。

3.2 免疫细胞对精神分裂症的因果效应
在731种免疫细胞中，13种显示显著关联，包括HLA DR++单核细胞（OR=0.26）、CD33^dim HLA DR+ CD11b-（OR=0.32）等保护因子，以及B细胞%（OR=1.62）等风险因子，提示免疫调控在SCZ中的双刃剑作用。

3.3 金属-免疫细胞互作网络
血清铁影响22种免疫细胞（如粒细胞样髓系抑制细胞OR=1.10），钼影响24种（如CD33+ HLA DR+ CD14^dim OR=1.14）。这种广泛调控暗示金属可能通过免疫重编程影响神经发育。

3.4 中介分析揭示关键通路
血清铁→CD33^dim HLA DR+ CD11b-→SCZ的通路贡献21%效应量。该细胞群特征值得关注：CD33（Siglec-8）可抑制IL-1β等促炎因子；HLA-DR分子呈递抗原能力与MS（多发性硬化）风险基因DRB1 * 13同源；CD11b（整合素αM）低表达可能限制血脑屏障穿透，这些特性共同构成"免疫-神经"对话的特殊界面。

这项研究在理论层面突破性地构建了"金属-免疫-精神疾病"的因果链条，其价值体现在三方面：首先，血清铁和钼的保护效应为营养干预提供科学依据——按1%人群患病率计算，适度提升这两类金属水平理论上可减少0.46%的绝对发病风险。其次，CD33^dim HLA DR+ CD11b-细胞的发现开辟了新的研究方向，该细胞群可能通过调控神经炎症、影响髓鞘形成等机制参与SCZ病理过程。最后，研究采用的跨种族MR分析策略为克服GWAS数据局限性提供范本，尽管免疫数据来自欧洲人群，但通过等位基因频率筛选（差异<5%）和多重敏感性验证确保了结论可靠性。

当然，研究也存在若干局限：如缺乏其他种族验证、未进行年龄性别分层、中介比例计算基于线性假设等。特别是CD33^dim HLA DR+ CD11b-细胞的具体功能仍需动物实验验证——在EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型中，类似细胞群已被证实可通过HLA-DR依赖的T细胞激活驱动神经炎症，这种机制是否存在于SCZ值得深入探索。

这项研究的临床转化前景令人期待：一方面，监测血清铁/钼水平或许能成为SCZ风险评估的新指标；另一方面，针对CD33-HLA-DR-CD11b通路的免疫调节剂（如抗Siglec抗体）可能发展为预防性干预手段。正如研究者所言，这项发现为理解精神疾病的"免疫代谢起源说"增添了关键拼图，未来需要跨学科合作来破解金属离子如何精确调控免疫细胞进而影响脑功能的分子密码。