AZD7762作为LXRα、LXRβ和FXR选择性调节剂的计算机辅助探索：癌症治疗新靶点的突破性发现

本研究针对癌症治疗中LXRα、LXRβ和FXR核受体靶点开发不足的问题，通过虚拟筛选、分子对接和量子计算等先进技术，发现CHK1抑制剂AZD7762（C144）对上述受体具有高亲和力与稳定性。研究揭示了其通过调节脂代谢、炎症和免疫通路发挥抗癌潜力的分子机制，为靶向核受体的抗癌药物设计提供了理论依据。

　　

癌症是全球死亡的主要原因之一，尽管免疫治疗、基因编辑等新技术不断涌现，但针对核受体靶点的抗癌药物开发仍存在巨大空白。肝脏X受体（LXRα和LXRβ）和法尼醇X受体（FXR）作为调控脂代谢、炎症和免疫的关键因子，其异常表达与多种癌症密切相关。然而，这些受体在癌症治疗中的潜力尚未被充分挖掘，缺乏高效选择性调节剂成为制约其临床转化的瓶颈。

针对这一挑战，来自中国的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表了一项开创性研究。该研究采用多层次的计算机辅助药物设计策略：基于白藜芦醇骨架的虚拟筛选构建化合物库；通过分子对接（MVD、AutoDock和ML-PLIC）评估结合能力；结合密度泛函理论（DFT）和前沿分子轨道（FMO）分析电子特性；并运用分子动力学模拟和MM/PBSA计算验证稳定性。

Swiss-similarity based virtual screening
研究团队以白藜芦醇为模板，从DrugBank等数据库筛选出256个候选化合物，经去重后获得177个独特分子。通过多轮虚拟筛选，最终锁定AZD7762（C144）作为最优候选。

分子对接与机制解析
分子对接显示C144与LXRα/β和FXR结合能显著优于已知激动剂GW3965和T0901317。其通过形成氢键网络和疏水相互作用稳定结合口袋，特别是与LXRα的Arg305、FXR的Arg328形成关键盐桥。

量子化学分析
DFT计算表明C144具有较高的HOMO-LUMO能隙（4.71 eV），预示良好化学稳定性。分子静电势（MEP）显示其氧原子区域负电势集中，利于受体相互作用。

药效团与生物活性
LigandScout构建的药效团模型证实C144具备核受体调节剂的典型特征：芳香环中心、氢键供体/受体和疏水区域的空间匹配。

动力学与热力学验证
100 ns分子动力学模拟显示C144-受体复合物RMSD<2 ?，MM/PBSA计算结合自由能达-28.6 kcal/mol，证实其强结合力和构象稳定性。

这项研究首次通过计算手段揭示AZD7762作为多靶点核受体调节剂的潜力，其独特优势在于：

1. 突破现有CHK1抑制剂的单一作用机制，拓展为LXRα/β和FXR的三重调节；
2. 通过脂代谢-免疫交叉调控网络（如抑制VEGF、NF-κB和PI3K/AKT通路）实现多维度抗癌；
3. 量子计算指导的电子结构优化为后续衍生物设计提供精确蓝图。

研究不仅为癌症治疗提供了新靶点策略，更展示了人工智能与量子计算在药物重定位中的强大潜力。未来需通过体外实验验证其对胆固醇转运蛋白ABCA1、凋亡因子BAX/Caspase-3等下游效应分子的调控作用，并优化其选择性以避免CHK1抑制相关的毒副作用。这项成果标志着计算机辅助药物设计在解决复杂疾病靶点网络中的里程碑式突破。