综述：ATF3在肿瘤细胞应激反应与铁死亡串扰中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了激活转录因子3（ATF3）在肿瘤细胞应激反应（DDR/ER stress/ISR/氧化应激）与铁死亡（ferroptosis）中的双向调控作用，揭示其通过调控铁代谢（TfR1/FPN）、脂质过氧化（ACSL4/LOX）及抗氧化系统（GPX4/GSH）影响肿瘤进展的分子机制，为靶向ATF3的联合治疗策略提供理论依据。

　　

Abstract
细胞应激（如DNA损伤、代谢紊乱和氧化还原失衡）触发多种应激反应通路，包括DNA损伤反应（DDR）、内质网应激（ER stress）、整合应激反应（ISR）和氧化应激。ATF3作为ATF/CREB家族成员，在应激条件下被激活，通过调控代谢稳态参与疾病进程，其表达水平与多种肿瘤预后相关。本文综述ATF3在应激反应与铁死亡中的双重角色，强调其通过DDR、ER stress和氧化应激调控铁死亡的机制，为肿瘤治疗提供新视角。

Introduction
ATF3是响应紫外线、缺血、炎症等刺激的关键转录因子，其功能具有环境依赖性。在肿瘤中，ATF3既可促进基因组稳定性，又能通过应激反应介导程序性细胞死亡。铁死亡作为铁依赖的新型细胞死亡方式，与应激反应存在复杂串扰：应激通过铁代谢（TfR1/FPN）、脂质过氧化（PL-PUFA/LOX）和抗氧化系统（GPX4/GSH）调控铁死亡敏感性，而ATF3是这一过程的核心枢纽。

ATF3表达调控机制
ATF3基因位于1q32.3，其启动子P1/P2受ATF2/c-Jun、ATF4等转录因子调控。表观遗传修饰中，DNA甲基化抑制ATF3转录，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/3）抑制可提升其表达。翻译后修饰方面，泛素化（MDM2介导）促进ATF3降解，SUMO化（K42位点）和乙酰化则增强其稳定性。

ATF3在DNA损伤反应中的双重作用
DDR通过ATM/ATR-Chk1/2通路激活ATF3。在胶质瘤中，ATF3通过抑制p38-E2F1轴阻碍同源重组修复（HR），增强替莫唑胺敏感性；同时通过cGAS-STING通路促进铁死亡。此外，ATF3与p53协同调控DR5表达，决定细胞凋亡或周期阻滞的命运选择。

内质网应激与ATF3的互作
ER stress通过PERK/eIF2α/ATF4通路上调ATF3，后者激活CHOP和NOXA诱导凋亡。在食管鳞癌中，ATF3通过NOX4升高ROS水平，引发线粒体功能障碍；而在肾癌中，BAP1通过抑制ATF3促存活。值得注意的是，ATF3介导的ER stress与铁死亡形成正反馈：钙离子紊乱和CAPN2激活进一步加剧铁死亡。

氧化应激与铁死亡的桥梁作用
ATF3通过Nrf2/Keap1调控HO-1表达，在胃癌中增强顺铂耐药性，而在黑色素瘤中促进凋亡。NOX4产生的H₂O₂通过Fenton反应加剧脂质过氧化，ATF3对此具有双向调控——在胶质瘤中促进NOX4表达，而在结肠癌中通过CBS维持GSH合成。

铜死亡与双硫死亡的潜在关联
ATF3通过上调SLC31A1促进铜死亡（cuproptosis），而其在双硫死亡（disulfidptosis）中的作用尚不明确。值得注意的是，SLC7A11作为两者共同靶点，可能成为ATF3调控新型细胞死亡方式的枢纽。

治疗展望
靶向ATF3的联合策略（如PDI+HDACi）在胰腺癌模型中显示显著抑瘤效果。然而，ATF3的“双刃剑”特性需警惕——在结肠癌中其高表达导致5-FU耐药。未来需开发基于单细胞测序的精准调控方案，结合铁死亡诱导剂与放化疗，优化肿瘤微环境干预策略。