综述：靶向c-MYC在肝细胞癌治疗中的关键作用

这篇综述系统阐述了转录因子c-MYC在肝细胞癌（HCC）中的核心作用，揭示其通过调控PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等信号通路驱动肿瘤进展，并介导糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺代谢重编程。文章重点探讨了靶向c-MYC的直接抑制剂（如10058-F4）、BET蛋白抑制剂（JQ1/I-BET762）及基因治疗策略（核酶RZs）的潜力，为克服HCC治疗耐药性提供了新思路。

　　

Abstract
肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的主因之一，治疗选择有限。原癌基因c-MYC通过调控细胞增殖、代谢和凋亡，在HCC发病机制中扮演关键角色。其异常激活与PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin和MAPK/ERK等多条信号通路失调密切相关，共同推动肿瘤进展。此外，c-MYC介导的代谢重编程（如增强糖酵解和谷氨酰胺代谢）为肿瘤快速生长提供能量支持。最新研究揭示了c-MYC与表观遗传调控因子、泛素化过程及非编码RNA的复杂互作网络，进一步维持其致癌活性。靶向c-MYC的策略包括直接抑制、通路特异性干预和联合疗法，为HCC治疗开辟了新途径。

Introduction
HCC年死亡病例超80万，病因涉及HBV/HCV感染、酒精性肝病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等。尽管手术切除和免疫检查点抑制剂（ICIs）等疗法有所进展，晚期HCC五年生存率仍低于20%。c-MYC在30-50%的HCC病例中过表达，与肿瘤侵袭性和治疗耐药显著相关。其通过协调PI3K/Akt/mTOR等通路促进肿瘤细胞存活、血管生成和免疫逃逸，并主导Warburg效应和脂代谢重编程。然而，c-MYC蛋白的无序结构使其直接靶向困难，当前策略聚焦于抑制上游调控因子（如BET蛋白）或降解c-MYC蛋白（如PROTACs技术）。

PI3K/Akt/mTOR
c-MYC与PI3K/Akt/mTOR轴的交互构成HCC发生的核心机制。转录因子E2F1在癌前肝细胞中的过表达不仅增强细胞存活，还通过激活该通路与c-MYC协同促癌。临床前研究表明，联合抑制c-MYC和mTOR可显著抑制肿瘤生长。

Clinicopathological Significance
基因组分析显示，8q24.1位点的c-MYC扩增与HCC晚期分期、血管浸润和不良预后密切相关。组织微阵列技术证实，c-MYC过表达患者对索拉非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）响应率更低。

Ribozymes as a Gene Therapy Strategy
核酶（RZs）能特异性切割c-MYC mRNA，在体外实验中成功抑制HCC细胞增殖并逆转上皮-间质转化（EMT）表型。动物模型显示，RZs递送系统可降低肿瘤负荷，且对正常肝细胞毒性较低。

Chemoresistance
小分子抑制剂10058-F4通过降低c-MYC蛋白水平抑制HCC细胞活力，但单药治疗易引发FAK等代偿通路激活。联合使用FAK抑制剂可延缓耐药出现，提示多靶点干预的必要性。

Conclusion
靶向c-MYC及其互作网络为HCC治疗带来希望，但需解决耐药性问题。未来研究应探索基于代谢干预（如抑制谷氨酰胺酶）的联合策略，以及优化基因编辑工具的递送效率。