口服ATM抑制剂AZD1390通过醛氧化酶代谢实现人脑暴露的突破性研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗中ATM抑制剂AZD1390的脑渗透难题，通过揭示其作为醛氧化酶(AO)底物的代谢特性，结合PBPK模型预测和临床验证，证实该AO底物可实现足够的人体暴露量。这一发现为克服AO代谢障碍的CNS药物开发提供了重要范式。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅12-15个月，其治疗面临三大挑战：血脑屏障(BBB)限制药物渗透、肿瘤切除不完全以及ATM介导的DNA损伤修复导致的放射抵抗。尽管ATM抑制剂AZD0156已证明对外周肿瘤有效，但其脑渗透性不足（Kp_uu仅0.03）无法满足GBM治疗需求。AstraZeneca研究团队通过优化喹啉类化合物，发现高选择性ATM抑制剂AZD1390（IC₅₀ 0.78 nM），但其作为醛氧化酶(AO)底物的特性带来了临床暴露量的不确定性——历史上AO底物药物常因首过代谢导致生物利用度骤降。

研究采用多学科技术方法：通过人肝胞浆(HLC)和肝细胞代谢谱分析确认AO代谢途径；建立PBPK模型预测人体药代参数；利用MDCKII-MDR1-BCRP细胞模型评估外排转运；采用正电子发射断层扫描(PET)验证脑渗透性；最终通过40mg剂量临床研究验证暴露量。

【材料与方法】团队系统比较了AZD1390与已知AO底物在HLC中的代谢稳定性，发现其清除率接近肝血流（15-20 mL/min/kg）。【动物药代】大鼠/犬研究显示AZD1390具有近100%生物利用度，但跨物种代谢差异显著：猴肝细胞中AO代谢物M10占比>95%，而人肝细胞中仅1-10%。【代谢鉴定】结构解析证实M10为+O氧化产物，临床研究显示患者血浆中M10与母药浓度相当。【讨论】尽管存在AO代谢风险，PBPK预测的19 L/kg分布容积和完全吸收特性支持其临床推进。PET研究证实AZD1390脑渗透率（Kp_uu 0.3）显著优于AZD0156，在GBM原位模型中联合放疗可显著延长生存期。

该研究突破性地证明：通过精准的理化性质优化（降低pKa至单碱基、控制分子量<400），即使作为AO底物也能实现足够的脑暴露。AZD1390目前已成为首个进入GBM临床试验的脑渗透性ATM抑制剂，其开发策略为CNS药物克服代谢屏障提供了重要模板。研究同时揭示了AO代谢预测的复杂性——体外HLC模型可能低估体内清除率，强调需结合PBPK建模进行综合评估。这一成果对改善GBM治疗现状具有重要临床意义，也为其他需跨越BBB的靶向药物开发指明了方向。