氯菊酯通过抑制自噬和Wnt/β-catenin通路促进间充质干细胞成脂分化的机制研究

本期推荐：为揭示农药暴露致肥胖的新机制，研究人员探讨了氯菊酯（PER）通过抑制Wnt/β-catenin信号通路和自噬（autophagy）促进间充质干细胞（MSCs）成脂分化的作用。研究发现PER预处理24小时可降低β-catenin和pGSK3β(Ser9)水平，而激活Wnt通路或自噬能逆转这一效应。该研究为环境污染物诱导肥胖提供了分子靶点。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，环境污染物对代谢紊乱的影响日益受到关注。氯菊酯（Permethrin, PER）作为广泛使用的拟除虫菊酯类农药，已在母乳和儿童尿液中检出，流行病学研究显示其代谢产物3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）与肥胖风险正相关。既往研究发现PER可促进脂肪生成，但具体机制尚未阐明。印度毒理学研究所（CSIR-IITR）的Neeraj Kumar Satija团队在《Environmental Toxicology and Pharmacology》发表研究，首次揭示PER通过双重抑制自噬和Wnt/β-catenin信号通路，增强间充质干细胞（MSCs）的成脂分化倾向。

研究采用Western blot、尼罗红染色等关键技术，通过体外MSCs模型评估PER急性暴露（100 μM，24小时）的影响。主要发现包括：1）PER显著降低β-catenin和磷酸化糖原合成酶激酶3β（pGSK3β^(Ser9)）水平，抑制经典Wnt通路；2）Wnt激活剂氯化锂（LiCl）可逆转PER诱导的脂肪生成，并促进自噬相关蛋白LC3-II表达；3）同时激活Wnt通路和自噬能协同抑制成脂分化。

【PER inhibited the Wnt/β-catenin pathway】
免疫印迹显示PER处理使β-catenin降低40%，pGSK3β^(Ser9)/GSK3β比值下降，表明Wnt通路受抑。该结果与农药致骨髓发育不良模型中Wnt/β-catenin下调的报道一致。

【Discussion】
研究创新性发现PER通过"Wnt/β-catenin-自噬"轴调控脂肪生成：Wnt通路抑制导致过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等成脂转录因子上调，而自噬缺陷进一步放大这一效应。这为理解环境污染物致肥胖的"双重打击"机制提供了实验依据。

结论强调，靶向Wnt通路和自噬的交叉调控可能成为防治PER相关代谢紊乱的新策略。该研究不仅深化了对环境-基因互作致肥胖的认识，也为风险评估提供了分子标志物。作者指出，后续需开展动物实验验证LiCl等药物的干预效果，并探索其他环境污染物是否具有类似机制。CSIR-IITR团队的工作为环境内分泌干扰物研究开辟了新视角。