纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗治疗晚期黑色素瘤的4年随访研究：RELATIVITY-047试验长期生存与安全性数据更新

本研究针对晚期黑色素瘤患者一线治疗需求，通过全球多中心RELATIVITY-047 III期临床试验，评估PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合LAG-3阻断剂瑞拉利单抗（relatlimab）固定剂量组合的长期疗效。结果显示，联合组4年无进展生存率（PFS）达30.6%（vs 单药23.6%），总生存率（OS）提升至52.0%（vs 42.8%），且安全性优于其他免疫联合方案，为晚期黑色素瘤提供了高效低毒的治疗新选择。

　　

在免疫治疗时代，晚期黑色素瘤患者的生存率已显著提升，但如何平衡疗效与毒性仍是关键挑战。PD-1单药治疗虽安全性良好，但5年生存率仅约44%；而PD-1联合CTLA-4抑制剂虽将生存率提升至52%，其3-4级毒性发生率高达59%。这一"疗效-毒性"的跷跷板效应，促使科学家探索新的免疫检查点组合策略。

淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的发现为解决这一困境带来曙光。研究表明，LAG-3与PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上存在共表达现象，双重抑制可协同恢复T细胞功能。基于此，由Bristol Myers Squibb支持的国际研究团队开展了RELATIVITY-047试验，首次评估PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合LAG-3阻断剂瑞拉利单抗固定剂量组合的长期价值。这项III期双盲随机对照研究的最新4年随访结果发表于《European Journal of Cancer》，为临床决策提供了重要证据。

研究采用多中心随机分组设计，纳入714例未经治疗的III/IV期黑色素瘤患者，通过中心实验室检测LAG-3和PD-L1表达水平。主要终点采用盲法独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和黑色素瘤特异性生存（MSS）。通过Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析，并采用CTCAE v5.0标准评估安全性。

Study design and patients
试验纳入标准强调组织学确诊的不可切除晚期黑色素瘤，要求ECOG评分0-1分。基线特征显示两组在年龄、BRAF突变状态等关键因素上均衡，约30%患者存在LAG-3阳性表达（≥1%），保证了结果的可比性。

Results
在45.3个月中位随访时，联合组持续展现优势：4年PFS率绝对值提高7%（30.6% vs 23.6%），OS率差距扩大至9.2%（52.0% vs 42.8%）。值得注意的是，MSS率差异更为显著（59.7% vs 49.6%），提示该组合对肿瘤特异性控制的优势。亚组分析显示，无论PD-L1或LAG-3表达状态，联合治疗均呈现一致获益趋势。安全性方面，3-4级治疗相关不良事件发生率（22.0% vs 12.0%）仍显著低于CTLA-4组合方案。

Discussion
这些长期数据验证了LAG-3/PD-1双重阻断的生物学合理性：通过解除T细胞的双重抑制，产生协同抗肿瘤效应。与CTLA-4组合相比，该方案在保持疗效优势的同时，将严重毒性发生率降低约60%，显著改善了治疗窗口。特别值得注意的是，联合组完全缓解（CR）患者比例更高，且缓解持续时间超过36个月者达75%，提示该方案可能诱导更持久的免疫记忆。

该研究的局限性包括描述性分析性质和非预设的统计学检验。然而，其提供的4年随访数据为临床实践确立了新标准——对于不适合CTLA-4联合治疗的晚期黑色素瘤患者，纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗已成为兼顾疗效与安全性的优选方案。未来研究应进一步探索LAG-3表达水平与疗效的相关性，以及该组合在辅助治疗等场景中的应用潜力。