BRCA1/RAD51C甲基化检测在高级别浆液性卵巢癌维持治疗中的预测价值：PAOLA-1/ENGOT-ov25 III期试验的辅助研究

本研究针对高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者中如何优化同源重组修复缺陷（HRD）检测以指导维持治疗选择的问题，通过分析PAOLA-1/ENGOT-ov25 III期试验数据，首次系统评估了BRCA1/RAD51C甲基化作为HRD标志物的临床价值。结果显示，甲基化检测可低成本识别85%的HRD+患者，且甲基化肿瘤患者接受奥拉帕尼+贝伐珠单抗（ola-bev）联合维持治疗的无进展生存期（PFS）显著改善（HR=0.49）。该研究为HGSOC精准治疗提供了新的生物标志物策略。

　　

卵巢癌是全球第三大妇科恶性肿瘤，其中高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）占主导地位，五年生存率仅为43%。尽管含铂化疗联合贝伐珠单抗（bev）和PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕尼（ola）的维持疗法已显著改善同源重组修复缺陷（HRD+）患者的预后，但现有HRD检测方法（如MyChoice CDx）存在成本高、样本质量依赖性强等问题，导致约15%可能获益患者未被识别。这一临床困境促使研究人员探索更高效的生物标志物。

基于PAOLA-1/ENGOT-ov25 III期试验数据，国际多中心团队首次系统评估了表观遗传标志物BRCA1/RAD51C启动子甲基化在HGSOC中的预测价值。该研究纳入519例新诊断HGSOC患者，采用甲基化特异性定量PCR（qMSP）检测肿瘤样本，并与HRD基因组瘢痕评分、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）进行关联分析。

主要技术方法
研究采用PAOLA-1试验前瞻性队列的519例患者肿瘤样本，通过定量甲基化特异性PCR（qMSP）检测BRCA1/RAD51C甲基化状态，与MyChoice CDx HRD评分（阈值≥42）进行比对。生存分析采用Cox比例风险模型评估不同分子亚组对ola-bev治疗的响应差异。

研究结果

1. 分子特征：12.9%（67/519）和4.8%（25/519）样本分别检出BRCA1和RAD51C甲基化。甲基化样本HRD评分显著升高（BRCA1甲基化组平均65.9，95%CI 62.7-69.1），且与BRCA1/2突变近乎互斥。
2. 治疗响应：甲基化肿瘤患者接受ola-bev联合治疗较单药bev显示PFS显著延长（HR=0.49，P=0.008），且与甲基化程度无关。扩展定义的"全HRD"人群（含甲基化）OS获益更显著（HR=0.59，P=0.007）。
3. 检测效能：在81例HRD评分失败样本中，甲基化检测额外识别出13例HRD+患者，使总检出率提升至85%。

结论与意义
该研究证实BRCA1/RAD51C甲基化检测是经济高效的HRD补充标志物，解决了现有基因组不稳定性检测的局限性。通过平行检测甲基化与基因突变，可优化PARPi获益人群筛选，尤其对BRCA野生型但表观遗传沉默导致HRD的患者具有重要临床价值。发表于《European Journal of Cancer》的这项成果为HGSOC精准治疗提供了新范式，其低成本特性更利于全球推广。研究同时提示，表观遗传调控可能成为未来PARPi耐药机制研究的新方向。