探索"不可合成"致幻剂：基于HATU介导酰胺偶联策略的裸盖菇素类似物构效关系研究

本文推荐研究人员针对传统合成方法难以制备的4-羟基色胺类化合物，创新性地开发了HATU介导的酰胺偶联策略，成功构建了包括空间位阻型、构象限制型在内的多种裸盖菇素类似物。通过系统研究5-HT1A/2A受体亲和力，发现含末端芳基的氮杂环丁烷类化合物具有显著活性，为开发新型抗抑郁药物提供了重要线索。

　　

在神经精神疾病治疗领域，4-羟基色胺类化合物如裸盖菇素(psilocin)及其前药裸盖菇素(psilocybin)正引发革命性突破。这类物质通过激活5-羟色胺2A受体(5-HT_2AR)产生抗抑郁效果，但传统Speeter-Anthony合成法(Speeter-Anthony tryptamine synthesis, STS)存在严重局限——当遇到空间位阻大的胺类时，收率骤降至16%，甚至被著名化学家Alexander Shulgin预言某些结构"可能无法合成"。这种合成瓶颈严重阻碍了构效关系(SAR)研究和药物开发。

为突破这一困境，研究人员开展了一项创新性研究。他们设计出以N¹-Boc-吲哚-3-乙醛酸为关键中间体的新路线，采用HATU介导的酰胺偶联策略，成功构建了传统方法难以合成的多种4-羟基色胺衍生物。这项发表在《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》的研究，不仅验证了Shulgin预言的"不可合成"化合物确实存在合成极限，更发现含芳基的氮杂环丁烷类衍生物具有出乎意料的5-HT_2A受体高亲和力。

研究主要运用了三大关键技术：1）HATU介导的酰胺偶联反应构建关键中间体；2）温和水解脱Boc保护基策略；3）基于放射性配体结合实验和钙流检测的功能评价体系。通过系统优化，研究人员将iprocin的合成总收率从传统方法的16%提升至41%，实现了2.6倍的效率突破。

在化学合成部分，研究发现：

• HATU介导的偶联反应能耐受多种低亲核性胺类，包括空间位阻型(如N-叔丁基异丙胺)和低碱性胺类(如3,3-二氟氮杂环丁烷)
• 二叔丁胺衍生物14的合成验证了Shulgin的预言——其前体在反应中会发生消除副反应
• 水解脱保护策略可兼容酸敏感的叔丁酰胺结构

在药理学评价部分，研究揭示：

• 立体构型显著影响活性：(R,R)-和顺式-2,4-二甲基氮杂环丁烷衍生物活性优于(S,S)-构型
• 电子效应决定结合：3-芳基取代的氮杂环丁烷类(3e,3h)对5-HT_2A的K_i达0.1μM，与裸盖菇素相当
• 信号通路选择性：化合物3e和3h表现出显著的G_q信号偏向性，β-arrestin招募活性<5%

特别值得注意的是，含3-(3,5-二甲基吡唑基)氮杂环丁烷的衍生物3e展现出独特的受体选择性——对5-HT_2A的亲和力比其他GPCRs高10倍以上，这种精准的靶向性为开发非致幻型抗抑郁药提供了新思路。

这项研究的意义在于：1）建立了可制备"不可合成"致幻剂类似物的通用平台；2）揭示了5-HT_2A受体对配体立体构型的精确识别机制；3）发现了具有信号通路选择性的新型先导化合物。特别是化合物3e和3h展现的G_q偏向性激活特征，可能为开发保留抗抑郁效果但减少致幻副作用的药物指明方向。正如研究者Christian D. Klein团队强调的，这种通过精细调控5-HT_2A受体激活程度来区分治疗效果与致幻作用的设计理念，将推动新一代神经精神疾病治疗药物的诞生。