2型糖尿病破坏C57BL/6J小鼠眼表微生物群12小时超昼夜节律的机制及临床意义

本研究针对2型糖尿病(T2DM)如何破坏眼表微生物群(OS microbiota)的12小时超昼夜节律(ultradian rhythm)这一科学问题，通过16S rRNA测序和JTK_CYCLE分析技术，发现T2DM导致微生物多样性指数(Shannon/Chao)和OTU组成丧失时间结构，关键菌科(Rhodocyclaceae/Pseudomonadaceae)节律向24小时模式偏移，为糖尿病相关眼表疾病的时序治疗(chronotherapy)提供新靶点。

　　

眼睛作为人体最精密的感官器官之一，其表面并非无菌环境，而是栖息着复杂的微生物群落——眼表微生物群(ocular surface microbiota, OS microbiota)。近年研究发现，这些微生物并非静态存在，而是像交响乐般遵循着精确的时间节律。特别有趣的是，健康小鼠的眼表微生物展现出独特的12小时超昼夜节律(ultradian rhythm)，这种短于24小时的生物节律被认为与眼睛的防御机制密切相关。然而，当机体遭遇2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)这种代谢风暴时，这种精密的微生物时钟是否会因此失调？这正是河南眼科研究所与山东第二医科大学附属医院联合团队在《Experimental Eye Research》发表的最新研究试图解答的核心问题。

研究人员采用高脂饮食诱导的T2DM C57BL/6J小鼠模型，在24小时内四个关键时间点(ZT0/6/12/18)采集样本，运用16S rRNA基因测序技术结合JTK_CYCLE节律分析算法，系统比较了正常对照组(NC)与糖尿病组在微生物α多样性(alpha diversity, 包括Shannon/Chao等指数)、OTU(operational taxonomic unit)组成和菌科水平的时间动态差异。

T2DM Disrupts the 12-Hour Rhythm of Microbial Diversity and Abundance
研究发现正常小鼠眼表微生物展现出显著的12小时节律：α多样性指数在昼夜交替时呈现规律波动，PCoA(principal coordinates analysis)显示OTU组成随时间显著聚类。而T2DM组这种节律性完全瓦解——多样性指数丧失时间结构，OTU组成呈现无序分布。更引人注目的是，在菌科水平上，正常组中Rhodocyclaceae和Pseudomonadaceae等关键菌科呈现典型12小时振荡，而糖尿病组这些节律要么消失，要么异常转变为24小时模式。

Discussion
这项开创性研究首次揭示T2DM通过多重机制破坏眼表微生物节律：高血糖导致的氧化应激可能损伤宿主生物钟基因(如Bmal1/Per2)的表达，而胰岛素抵抗则可能干扰微生物与宿主免疫系统的时间对话。这种"微生物时钟"的紊乱可能解释为何糖尿病患者更易发生干眼症和感染性角膜炎——当保护性菌群失去时间协调性，致病菌便有机可乘。

研究的意义不仅在于发现现象，更开创了糖尿病眼病治疗的新思路——通过时序给药(chronotherapy)精准调节微生物节律，或可成为预防糖尿病眼部并发症的新策略。正如通讯作者Zhijie Li和第一作者Xinwei Jiao在文中所强调，这项研究为"时间微生物组学(temporal microbiome)"这一新兴领域提供了重要范例，也为代谢性疾病与微生物组互作研究开辟了全新维度。