山奈酚协同5-氟尿嘧啶增效结直肠癌治疗：低剂量策略提升疗效与安全性的机制探索

【编辑推荐】针对结直肠癌(CRC)治疗中5-氟尿嘧啶(5-FU)存在的耐药性、毒性及生物利用度低等问题，研究人员创新性地将天然黄酮类化合物山奈酚(KMP)作为化疗增敏剂，在DMH诱导的CRC大鼠模型中验证了5-FU低剂量联用方案(5-FU(LD)/KMP)的协同效应。结果显示该组合可使血浆CEA水平降低50%(p < 0.01)，诱导78%早期凋亡，同时显著减轻体重下降等毒副作用，为优化CRC治疗方案提供了实验依据。

　　

在当代肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是威胁人类健康的重大挑战。尽管以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗方案已应用数十年，但其快速降解特性、不足的生物利用度以及骨髓抑制等剂量限制性毒性，导致临床疗效遭遇瓶颈。更棘手的是，肿瘤细胞对5-FU产生的耐药性使得许多患者最终面临治疗失败。这些困境催生了学术界对天然活性成分作为化疗增敏剂的研究热潮——能否通过联合用药策略，既保留5-FU的抗肿瘤效果，又降低其使用剂量从而减轻毒副作用？

来自LM药学院的研究团队将目光投向了山奈酚(KMP)，这是一种广泛存在于果蔬中的黄酮类化合物，既往研究显示其具有调控细胞周期、诱导凋亡等多重抗癌机制。研究者在二甲肼(DMH)诱导的CRC大鼠模型中，设计了一套精巧的实验方案：设立7个处理组别，包括空白对照、单纯DMH组、单纯5-FU组、DMH/KMP组，以及不同剂量5-FU与KMP的组合组(5-FU_(HD)/KMP和5-FU_(LD)/KMP)。通过多维度评估体系，包括体重变化监测、血浆癌胚抗原(CEA)检测、肿瘤组织病理学评分(H&E染色)、流式细胞术检测凋亡、彗星实验评估DNA损伤，以及Bax/Caspase-3等凋亡相关基因表达分析，系统考察了KMP的化疗增敏作用。

关键技术方法包括：建立DMH诱导的CRC大鼠模型模拟人类疾病进程；采用流式细胞术定量分析细胞凋亡比例；通过碱性彗星实验检测DNA链断裂程度；实时荧光定量PCR检测凋亡通路关键基因表达；所有动物实验均经机构动物伦理委员会批准(LMCP/IAEC/22/0045)，遵循CPCSEA指南规范操作。

【剂量依赖性体重变化】
研究发现，单纯5-FU组出现3.6%的体重下降，而5-FU_(HD)/KMP组合组体重损失加剧至6.2%。引人注目的是，采用低剂量5-FU的5-FU_(LD)/KMP组仅导致0.9%的体重下降，显著优于高剂量组(p < 0.05)，提示KMP可能通过减轻5-FU的胃肠道毒性实现剂量优化。

【肿瘤标志物与病理改善】
5-FU_(LD)/KMP组血浆CEA水平降至5-6 ng/mL，较DMH模型组(10-12 ng/mL)显著降低(p < 0.01)。组织病理学评分显示，联合治疗组H&E评分(5.0 ± 0.6)明显优于模型组(13.5 ± 0.9，p < 0.001)，腺体结构破坏程度显著减轻。

【凋亡诱导与DNA损伤机制】
流式细胞术揭示5-FU_(LD)/KMP组早期凋亡细胞比例达78%，同时彗星实验显示DNA损伤程度增加。基因分析表明该组合可上调促凋亡因子Bax和效应蛋白酶Caspase-3的表达，证实其通过内源性凋亡通路发挥作用。

这项研究的重要价值在于：首次在体内模型中系统论证了KMP作为5-FU化疗增敏剂的剂量优化潜力。5-FU_(LD)/KMP方案不仅维持了与传统高剂量5-FU相当的抗肿瘤效果——表现为CEA降低、病理改善和凋亡诱导，更重要的是显著减轻了治疗相关的系统性毒性，这为解决CRC治疗中疗效与安全性难以兼得的临床困境提供了新思路。从转化医学视角看，该研究为开发基于天然产物的辅助化疗方案奠定了 preclinical 基础，其采用的多元评价体系也为后续研究提供了方法学参考。未来研究可进一步探索KMP增敏的具体分子靶点，以及该组合方案在不同CRC分子分型中的响应差异，推动个体化治疗策略的发展。